У меня нет яичников. Удивительно, правда? Или нет. Я хочу сказать, что мне повезло не беспокоиться о синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) — тяжелом состоянии, которое определяется как минимум двумя из трех критериев: нерегулярные менструации, повышенные уровни андрогенов, таких как тестостерон, и поликистозные яичники. СПКЯ также связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, высоким кровяным давлением и расстройствами, связанными с инсулинорезистентностью, такими как диабет. Однако, как вы узнаете в медицинской школе, этиология, причина и патофизиологическая основа СПКЯ плохо изучены. Это связано с инсулинорезистентностью, но конкретные причины все еще выясняются.
Недавно в журнале Nature Metabolisms была опубликована статья под названием «Микробный метаболит агматин действует как агонист FXR, способствуя поликистозному яичниковому синдрому у самок мышей». В ней представлено много данных о людях, к которым мы вернемся позже. Статья предоставляет новые ответы и подчеркивает направления для изучения влияния СПКЯ на женщин. Давайте рассмотрим некоторые данные и, надеюсь, узнаем что-то ценное.
Для начала известно, что пациенты с СПКЯ склонны к инсулинорезистентности и дисбиозу микробиома, то есть изменению состава кишечной микрофлоры. Эти признаки довольно неспецифичны и связаны с метаболическими заболеваниями. Нам нужны механистические связи между СПКЯ, микробиомом и инсулинорезистентностью. Это похоже на биологическую головоломку: нужно перевернуть кусочки и собрать их вместе, чтобы получить более четкую патофизиологическую картину.
В этой статье исследовались пациенты с СПКЯ и здоровые контрольные группы. У пациентов с СПКЯ уровень гормона GLP-1 был значительно ниже. Вы, возможно, слышали это название, потому что именно этот гормон пытаются имитировать такие популярные препараты для похудения, как Оземпик и Вагови, поэтому они называются GLP-1.
Когда исследователи изучали мышей, они обнаружили, что у них были повышенные уровни некоторых параметров, что приводило к снижению уровня GLP-1. Мы можем увидеть, что уровень этого гормона у пациентов с СПКЯ ниже, и это может быть связано с их состоянием.
Оранжевая колонка представляет мышей с СПКЯ, а розовая колонка — мышей с СПКЯ, у которых нарушен рецептор. Бактерии BV не могли производить некий метаболит, активирующий рецептор, потому что функционального рецептора не было. Когда рецептор поврежден, уровень GLP-1 восстанавливается.
Теперь посмотрим на яичники. Здесь очень четко видны кисты СПКЯ, но когда вы нарушаете рецептор FXR, кисты исчезают. Мы наблюдаем восстановление уровня GLP-1 и улучшение состояния при ПКЯ, что показывает, что рецептор FXR критически важен в этом процессе. Есть основания полагать, что это также актуально для людей.
Пока нельзя генетически модифицировать людей, но можно изучать маркеры активности FXR, одним из которых является FGF19. Если у людей активность FXR повышена, что приводит к снижению GLP-1 и развитию ПКЯ, то ожидается, что уровень FGF19 будет повышен. И мы это видим: у пациентов с ПКЯ уровень FGF19 повышен, и существует обратная связь между FGF19 и GLP-1.
Таким образом, в случае ПКЯ есть бактерия BV, которая активирует FXR, снижая уровень GLP-1 и способствуя развитию ПКЯ. Следующий вопрос: какой метаболит производит бактерия BV, который является медиатором этого взаимодействия?
Чтобы найти метаболит, производимый кишечными микробами, нужно исследовать кал. Исследовали фекалии пациентов с ПКЯ и мышей с ПКЯ, и в обоих случаях обнаружили повышенные уровни метаболита под названием агматин, который является побочным продуктом метаболизма аргинина и аминокислот. Уровни агматина были повышены как у людей, так и у мышей.
Агматин может связываться с FXR и активировать его. Таким образом, мы завершаем картину: B. vulgatus производит агматин, который активирует FXR, снижает уровень GLP-1 и способствует развитию ПКЯ.
Следующий очевидный вопрос: можем ли мы вмешаться в этот процесс для лечения ПКЯ? В этом исследовании показано, что можно вмешаться на нескольких уровнях для лечения ПКЯ. Например, можно ингибировать производство агматина с помощью блокатора ферментов, называемого дифлуорометиларгинином. Также можно блокировать рецептор FXR или повысить уровень GLP-1 с помощью агонистов GLP-1. Все это хорошо обобщено в диаграмме. В теории это должно работать и у людей, но вопрос в том, что на самом деле доступно.
Существует множество вариантов, потенциально несколько классов соединений, которые могут повысить уровень GLP-1, включая агонисты TGR5, ингибиторы FXR, DFMA и, конечно, агонисты рецепторов GLP-1. Но, насколько мне известно, вы не можете просто так приобрести эти классы соединений. Вы не можете назначить агонисты рецепторов GLP-1 в обычной аптеке без рецепта.
