Я – доктор Бен Бикман, ученый-биомедик и профессор клеточной биологии. Сегодня мы рассмотрим связь между солерегулирующими гормонами, гормонами, регулирующими кровяное давление, и метаболическим здоровьем. В то время как потребление соли влияет на кровяное давление, гормоны, регулирующие солевой и водный баланс, такие как ангиотензин II, альдостерон и антидиуретический гормон (АДГ), также оказывают значительное влияние на резистентность к инсулину и рост жировых клеток. Эти гормоны влияют на такие проблемы, которые обычно считаются чисто метаболическими, как ожирение и диабет.
Мы начнем с обсуждения того, как эти гормоны в первую очередь регулируют содержание соли и воды, тем самым влияя на кровяное давление, а затем рассмотрим их влияние на инсулинорезистентность и биологию жировых клеток. Начнем с информации об этих гормонах. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) включает в себя два гормона, которые мы рассмотрим: ангиотензин II и альдостерон. Когда артериальное давление падает, например, при обезвоживании, почки чувствуют снижение кровотока. В ответ на это почки выделяют фермент ренин. Ренин превращает ангиотензиноген, белок печени, в ангиотензин I. Затем ангиотензин I преобразуется в легких в ангиотензин II, который является активным компонентом этой системы.
Когда уровень ангиотензина II повышается, он связывается с рецепторами на надпочечниках, которые расположены над почками. В результате стимуляции надпочечники начинают выделять альдостерон, минералокортикоид. Кортикоидные гормоны, как и альдостерон, – это стероидные гормоны, получаемые из холестерина. Они образуются путем перестройки молекулы холестерина. Альдостерон, в частности, влияет на уровень минералов в организме, таких как натрий.
Связь между этими гормонами и артериальным давлением очень важна. Ангиотензин II – активный гормон, который вызывает сужение сосудов, что повышает артериальное давление. Эта система активируется, когда артериальное давление падает. После того как ренин активирует ангиотензин I, а затем II, кровеносные сосуды сужаются, противодействуя первоначальному низкому кровяному давлению. Ангиотензин II также стимулирует выброс альдостерона. Альдостерон действует на почки, способствуя реабсорбции натрия и, как следствие, задержке воды. Увеличение объема воды в крови еще больше повышает артериальное давление. Это эффективное партнерство, которое активируется при падении артериального давления и совместными усилиями помогает вернуть его к норме.
Помимо этих общих эффектов, ангиотензин II и альдостерон обладают менее известными метаболическими эффектами, например, влияют на резистентность к инсулину и жировые клетки. Ангиотензин II непосредственно способствует резистентности к инсулину, вмешиваясь в сигнальный путь инсулина. Он блокирует движение GLUT4, важнейшего транспортера, который открывает каналы для поступления глюкозы в клетки. В то время как другие транспортеры глюкозы всегда открыты, GLUT4 остается закрытым до тех пор, пока инсулин не активирует его. Этот процесс является инсулинозависимым и важен для контроля уровня сахара в крови. GLUT4 содержится в крупных тканях, таких как мышцы и жир, которые нуждаются в правильной работе инсулина. Ангиотензин II стимулирует выработку церамида, одного из видов сфинголипидов. Керамиды когда-то были плохо изучены, но исследование 1999 года, опубликованное в Journal of Biological Chemistry, документально подтвердило, как ангиотензин II, связываясь с рецептором AT1, стимулирует выработку церамида. Это происходит через активацию фермента под названием серин-пальмитоилтрансфераза (SPT). Когда уровень церамидов повышается, они выступают в качестве препятствия для сигнала инсулина. В частности, церамиды блокируют фосфорилирование AKT – важнейший шаг в сигнальном пути инсулина, необходимый для активации GLUT4. Без активного AKT инсулиновый сигнал нарушается, GLUT4 остается запертым внутри клетки, а поглощение глюкозы снижается, что приводит к инсулинорезистентности.
Ангиотензин II причастен к развитию диабета 2-го типа, особенно у людей с высоким кровяным давлением, у которых этот гормон часто гиперактивен. Высокое кровяное давление, которое может быть вызвано стрессом или недостатком сна, может быть частично опосредовано повышенным уровнем ангиотензина II, который, в свою очередь, может вызывать резистентность к инсулину. Хотя принято считать, что инсулинорезистентность способствует повышению артериального давления, верно и обратное: повышенный ангиотензин II может также привести к инсулинорезистентности. Это может быть вызвано стрессом, ограничением соли или воды. Ангиотензин II оказывает метаболическое воздействие не только на инсулинорезистентность. В жировой ткани он, прежде всего, способствует гипертрофии адипоцитов, увеличивая размер жировых клеток, через рецепторы AT1. Это происходит за счет стимуляции липогенеза, заставляющего жировые клетки расти, и одновременного ингибирования гиперплазии, препятствующей размножению жировых клеток. Увеличение количества жировых клеток парадоксальным образом позволяет как откладывать жир, так и поддерживать чувствительность к инсулину и метаболическое здоровье.
Ангиотензин II подавляет дифференциацию адипоцитов, предотвращая гиперплазию, путем ингибирования факторов транскрипции жировой ткани, таких как PPAR-гамма. Кроме того, ангиотензин II подавляет липолиз – расщепление жиров, а также стимулирует выработку жира в жировых клетках. Такой комбинированный эффект способствует росту жировых клеток за счет гипертрофии, что может привести к проблемам со здоровьем. Хотя традиционно ангиотензин II рассматривается как продукт ангиотензиногена из печени, жировая ткань сама также вырабатывает ангиотензиноген. Это создает локальную ренин-ангиотензиновую систему в жировой ткани, усиливающую действие ангиотензина II, особенно при ожирении, когда жировые клетки производят больше предшественников. Это аутокринный эффект, когда клетка выделяет гормон, который стимулирует ее саму. Альдостерон, еще один гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, – это стероидный гормон, вырабатываемый надпочечниками. Он регулирует кровяное давление, контролируя уровень соли, в частности, в почках. Основным триггером для высвобождения альдостерона является низкое кровяное давление. Когда давление падает, альдостерон дает сигнал почкам задерживать натрий, что, в свою очередь, помогает организму удерживать воду и тем самым повышает кровяное давление. Когда альдостерон высвобождается, он циркулирует в крови.
Альдостерон регулирует содержание минералов, воды и кровяное давление, но он также оказывает нецелевое воздействие на метаболические функции. Хронически повышенный альдостерон нарушает сигнализацию инсулина. Это происходит отчасти за счет накопления церамидов – активных сфинголипидов, которые блокируют сигналы инсулина. Альдостерон стимулирует выработку церамидов с нуля, подобно ангиотензину II. Он также активирует распад сфингомиелина, липида, содержащегося в клеточных мембранах, на церамиды. В норме церамиды могут превращаться в сфингомиелин, обогащая клеточные мембраны, но альдостерон обращает этот процесс вспять, активируя сфингомиелиназу. Этот фермент превращает сфингомиелин обратно в церамиды.
В результате происходит значительное увеличение накопления церамидов в клетке, что нарушает инсулиновую сигнализацию и приводит к инсулинорезистентности. Альдостерон также оказывает прямое воздействие на жировые клетки, в первую очередь через минералокортикоидный рецептор. Альдостерон, минералокортикоид, контролирует минералы, а кортизол, глюкокортикоид, влияет на глюкозу. Жировые клетки имеют множество минералокортикоидных рецепторов, что означает, что они реагируют на альдостерон. Альдостерон влияет на адипогенез – производство новых жировых клеток. Он способствует дифференцировке преадипоцитов в зрелые жировые клетки, что приводит к увеличению количества жировых клеток. Кроме того, альдостерон увеличивает размер жировых клеток, усиливая накопление липидов внутри клеток. Этот комбинированный эффект увеличения количества и размера жировых клеток способствует увеличению потенциала набора жира.
Альдостерон не только регулирует уровень электролитов и воды, но и напрямую влияет на рост и развитие жировых клеток. Он увеличивает как количество жировых клеток (гиперплазия) за счет адипогенеза, так и их размер (гипертрофия) за счет липогенеза. Это показывает еще один способ, которым неожиданные гормоны, такие как альдостерон, могут способствовать метаболической дисфункции. Жировые клетки могут вырабатывать собственный альдостерон. Ангиотензин II, который в значительных количествах вырабатывается жировой тканью, может стимулировать секрецию альдостерона адипоцитами. Жировая клетка вырабатывает ангиотензин II, который затем стимулирует выработку и высвобождение альдостерона. Затем этот альдостерон может активировать ту же жировую клетку (аутокринная сигнализация) или соседние жировые клетки (паракринная сигнализация). Таким образом, внутри жировой ткани создается микросреда для активации клеток. Эта локализованная система может функционировать независимо от системной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая начинается в почках и печени.
Еще один гормон, представляющий интерес, – антидиуретический гормон (АДГ), также известный как аргинин-вазопрессин. Свое название вазопрессин получил благодаря способности сужать кровеносные сосуды. АДГ вырабатывается в гипоталамусе и высвобождается из задней доли гипофиза. Основным стимулом для выброса АДГ является низкое кровяное давление, часто вызванное обезвоживанием. АДГ воздействует на почки, побуждая их к реабсорбции воды. Этот процесс увеличивает объем крови и помогает восстановить нормальное кровяное давление. Влияние АДГ на резистентность к инсулину неясно. Некоторые исследования показывают, что различные рецепторы аргинин-вазопрессина могут оказывать противоположное влияние на чувствительность к инсулину: одни улучшают ее, другие ухудшают. Однако влияние АДГ на жировые клетки менее неоднозначно. Подобно альдостерону и ангиотензину II, АДГ также влияет на жировые клетки, хотя и по другому пути. АДГ напрямую стимулирует рост жировых клеток, в первую очередь за счет снижения расщепления жиров (липолиза). Это означает, что АДГ оказывает антилиполитическое действие на адипоциты, препятствуя расщеплению жиров.
Рецептор V1A играет ключевую роль в жировом обмене. Исследования на мышах, лишенных этого рецептора, показали повышенный липолиз, уровень глицерина и кетогенез, что свидетельствует о большей мобилизации и расщеплении жиров. Это позволяет предположить, что при повышении уровня антидиуретического гормона (АДГ) он блокирует эти эффекты, заставляя жировые клетки сохранять больше жира. Ограничение потребления соли, которое часто назначают для контроля артериального давления, может, как ни странно, ухудшить инсулинорезистентность. Это связано с тем, что низкое потребление соли может привести к чрезмерной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это приводит к повышению уровня ангиотензина II и альдостерона, которые могут нарушать сигналы инсулина и способствовать отложению жира. Таким образом, возникает парадоксальная ситуация, когда сокращение количества соли может немного снизить кровяное давление, но навредить метаболическому здоровью, особенно у тех, кто склонен к инсулинорезистентности. В одном из исследований изучалось влияние умеренного ограничения соли.
Участники, некоторые с нормальным, а некоторые с высоким кровяным давлением, придерживались диеты с низким содержанием соли (1700 мг/день) и диеты с нормальным содержанием соли (5400 мг/день). После одной недели соблюдения низкосолевой диеты уровень инсулина в крови увеличился более чем в два раза, что свидетельствует о повышении инсулинорезистентности. В другом исследовании сравнивались диеты с очень низким (782 мг/день) и высоким (8 г/день) содержанием соли у пациентов с гипертонией. Через неделю уровень глюкозы и инсулина был значительно лучше при высокосолевой диете.
Низкосолевая диета нарушала метаболизм глюкозы, требуя больше инсулина для очищения того же количества глюкозы. В третьем исследовании 34 пациента с гипертонией в течение 12 недель соблюдали умеренное ограничение соли. Это привело к повышению уровня С-пептида (маркера секреции инсулина) на 40 %, повышению уровня глюкозы на 6 % и снижению уровня холестерина ЛПВП («хорошего» холестерина) на 11 %. Эти и многие другие исследования свидетельствуют о том, что ограничение соли может усугубить инсулинорезистентность и дислипидемию, особенно у людей с гипертонией. Это ставит под сомнение мнение о том, что меньше соли – всегда лучше, и подчеркивает необходимость учитывать историю своего здоровья и факторы риска метаболических проблем при выборе рациона. Учитывая, что инсулинорезистентность является основной причиной гипертонии, ситуация складывается парадоксальная.
Наиболее распространенное в мире мероприятие по снижению артериального давления – ограничение потребления соли – также является одной из основных причин инсулинорезистентности. Это, вероятно, является основной причиной инсулинорезистентности в целом. Обезвоживание также вносит свой вклад в эту проблему. Исследования показывают, что ограничение потребления воды, как и ограничение соли, активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и АДГ. Когда человек обезвожен, эти системы срабатывают, что потенциально может привести к проблемам с обменом веществ.
Это может быть одним из факторов, не учитываемых при попытках некоторых людей улучшить метаболическое здоровье. Гормоны, регулирующие содержание соли и воды в организме, такие как ангиотензин II, альдостерон и АДГ, тесно связаны с метаболическим здоровьем. Они влияют на то, как организм реагирует на инсулин, и непосредственно воздействуют на жировые клетки, а не только на кровяное давление. Хроническое повышение уровня этих гормонов, будь то из-за недостаточной гидратации или ограничения соли, может привести к инсулинорезистентности и усиленному отложению жира. Поэтому эти факторы следует учитывать при работе над улучшением метаболического здоровья.
