Меня зовут доктор Мэтью Филлипс. Я невролог из Новой Зеландии, родом из Канады, и сегодня я расскажу о нейродегенеративных заболеваниях как о метаболических айсбергах. В этой лекции много будет о причинах и следствиях. Великий поэт однажды сказал: причина скрыта, следствие видно всем. Этот человек — римский поэт Овидий. Цитата Овидия, на мой взгляд, хорошо отражает наш текущий подход к нейродегенеративным заболеваниям. Давайте разберемся, почему я так считаю.
Кратко о распространенности этих заболеваний, о чем уже упоминал Крис. Нейродегенеративные заболевания были редкостью в предыдущие века, но сейчас они относительно распространены. Всего пять лет назад болезни Альцгеймера и другие деменции затрагивали 45 миллионов человек. Сейчас это число приближается к 60 миллионам. Болезнь Паркинсона затрагивала 8,5 миллиона человек, а сейчас, вероятно, это число ближе к 10 миллионам. Амитрофический латеральный склероз (АЛС), наиболее распространенная форма болезни мотонейронов, затрагивает около полумиллиона человек.
Это вызывает серьезную озабоченность, поскольку, несмотря на значительные инвестиции в лечение, распространенность этих заболеваний продолжает расти. Болезни Альцгеймера и Паркинсона удваиваются каждые 20-30 лет, и это действительно неустойчивая ситуация. Вместо того чтобы продолжать, я предлагаю сделать паузу и рассмотреть, что большая часть проблемы на самом деле заключается в восприятии.
Как мы воспринимаем эти заболевания, очень важно. В настоящее время мы классифицируем или разделяем эти заболевания в здравоохранении на основе трех основных факторов: первичных неврологических симптомов, первичной нейродегенеративной области в мозге и первичного типа белковых агрегатов нейронов, которые поражают нейроны в мозге.
Например, для болезни Альцгеймера первичный неврологический симптом — это когнитивные нарушения и деменция. Основные нейродегенеративные области — это гиппокамп и неокортекс. Красный прямоугольник обрисовывает большую часть неокортекса. Основные нейронные агрегаты — это амилоид бета и тау.
Если говорить о болезни Паркинсона, первичный неврологический симптом — это паркинсонизм, который включает тремор, ригидность и замедленность движений. Основная нейродегенеративная область — это небольшая структура, называемая черной субстанцией в стволе мозга, которую обрисовывает синий прямоугольник. Основной нейронный агрегат — это альфа-синуклеин.
Что касается АЛС, первичные неврологические симптомы — это слабость конечностей и булбарная слабость, которая затрагивает функции глотания и речи.
Основные нейродегенеративные области — это моторная кора и ствол мозга, которые обведены оранжевым прямоугольником. Основной агрегат нейронов, аномальный белок, называется TDP43. Что касается болезни Хантингтона, основной неврологический симптом — это двигательное расстройство, называемое хореей. Основные нейродегенеративные области — это стриатум и неокортекс, которые частично обведены зеленым прямоугольником, а основной белок — мутантный белок Хантингтона.
Таким образом, это общее представление о данных расстройствах в системе здравоохранения на сегодняшний день. Однако такой подход имеет свои последствия. Здравоохранение также разделено на специальности, что отражает это разделение. В результате каждый из нас, как специалисты в области здравоохранения, ограничен в диагностике и управлении в рамках своей области. Я использую аналогию с айсбергом, чтобы это проиллюстрировать.
Что касается неврологических симптомов, неврологи, такие как я, и специалисты смежных областей занимаются их диагностикой и лечением. Когда речь идет о нейродегенеративных областях, это уже область диагностики радиологов. Они могут увидеть, что атрофировано, а что нет. Хирурги также могут помочь при некоторых нейродегенеративных расстройствах с помощью таких техник, как глубокая стимуляция мозга, что весьма полезно при болезни Паркинсона. Некоторые из них также пробуют это при болезни Альцгеймера.
Что касается третьего уровня — агрегатов нейронов, это область патологоанатомов. Они диагностируют нейронные агрегаты, а затем у нас есть целая армия исследователей, которые пытаются управлять этими агрегатами, подавляя или устраняя их, надеясь, что это улучшит состояние остальных частей нейродегенеративного расстройства. Таким образом, этот простой взгляд на айсберг подразумевает, что нейронные агрегаты, эти белки, являются основной причиной этих расстройств. Основные триггеры обсуждаются, но на данный момент мы пытаемся избавиться от этих белков и посмотреть, сможем ли мы помочь остальной части айсберга.
С этим подходом связаны проблемы. Во-первых, такой разделяющий подход не объясняет, почему болезни Альцгеймера, Паркинсона и другие расстройства имеют множество других неврологических симптомов. Например, у болезни Альцгеймера много некогнитивных симптомов, а у болезни Паркинсона — много немоторных симптомов. Боковой амиотрофический склероз (БАС) и болезнь Хантингтона имеют множество поведенческих и когнитивных симптомов, которые не объясняются традиционными классификационными подходами. Кроме того, эти расстройства приводят к нейродегенерации в других областях мозга, иногда в спинном мозге, иногда в периферических и автономных нервных системах. Агрегаты также возникают далеко за пределами основных нейродегенеративных областей.
Вторая проблема с разделением заключается в том, что оно не объясняет, почему мозг не может получить правильный ответ.
У нейродегенеративных заболеваниях изменения в белковых агрегатах происходят не только в нервной системе, но и в других органах, тканях и клетках, таких как кишечник, особенно при болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также в опорно-двигательном аппарате. Все четыре заболевания, включая БАС и Хантингтона, влияют на мышцы и сердце. Это лишь часть картины, и множество других органов также затрагиваются. Мы стремимся устранить эти изменения и различные факторы, связанные с ними.
Существует проблема разделения, и идея заключается в том, чтобы рассмотреть это по-другому. Мозг структурируется таким образом, что его клетки и иммунная система также подвержены влиянию. Проблема разделения приводит к тому, что нейродегенеративные расстройства воспринимаются как очаговые неврологические расстройства в отдельных участках мозга. На самом деле это широко распространенные мультисистемные расстройства, затрагивающие множество частей нервной системы и другие области тела, что делает целенаправленное лечение затруднительным.
Существует альтернативный подход к восприятию этих расстройств — объединение их по общему признаку, связанному с нарушением митохондриальной биологии. Нарушенная митохондриальная биология объединяет все эти заболевания. Митохондрии — это небольшие органеллы, которых сотни тысяч в каждой клетке, кроме эритроцитов. Они производят энергию, перемещаются по клетке, координируют обмен веществ и выполняют множество других функций. Нарушения митохондриальной биологии многообразны и выходят за рамки термина «митохондриальная дисфункция», который не охватывает все аспекты.
Митохондриальную биологию можно рассматривать на шести уровнях, начиная с самого простого. Первый уровень — митохондриальный метаболизм. В нейродегенеративных заболеваниях наблюдаются нарушения митохондриального метаболизма, который включает химические реакции в клетках всего организма. Второй уровень — митохондриальные фенотипы, характеризующие митохондрии в клетке. В нейродегенеративных заболеваниях, например, наблюдается аномальное содержание митохондрий в клетках. Третий уровень — поведение митохондрий, которое также нарушено при нейродегенеративных заболеваниях и включает такие процессы, как митохондриальное слияние.
Они нормально соединяются и делятся, что приводит к их расщеплению. Митохондрии перемещаются по клеткам и нейронам, они очень подвижны. Митогенез — это процесс образования новых митохондрий, а митофагия — разрушение старых, неработоспособных митохондрий. Все эти процессы нарушены при нейродегенеративных заболеваниях.
Функция митохондрий на четвертом уровне. При нейродегенеративных заболеваниях митохондрии показывают снижение производства АТФ и увеличение выбросов реактивных форм кислорода, то есть свободных радикалов. На пятом уровне наблюдаются нарушения митохондриальной активности. Это касается активности митохондриальных ферментов в дыхательной цепи, которая генерирует энергию в митохондриях. Она состоит из четырех основных компонентов. Первый комплекс нарушен при болезни Паркинсона, комплексы два и три — при болезни Хантингтона, комплекс четыре — при болезни Альцгеймера, а все четыре комплекса нарушены при боковом амиотрофическом склерозе (БАС).
На шестом и последнем уровне, на самом простом уровне, наблюдаются аномальные формы и размеры митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях. Также повреждается их кристаллическая структура, где расположена дыхательная цепь, и происходит повреждение митохондриальной ДНК. В этих расстройствах наблюдается множество нарушений в биологии митохондрий, что делает ситуацию сложной. Это объединяет все эти заболевания.
Если вы хотите узнать больше, рекомендую отличную статью группы Мартина Пикара из Нью-Йорка, опубликованную в начале этого года, которая обсуждает многоаспектную природу митохондрий.
Что это значит? Это означает, что митохондрии не идентичны мозгу. Мозг имеет свои особенности. Нейродегенеративные заболевания с нарушенной митохондриальной биологией раскрывают то, что я называю «метаболическим айсбергом». Мы видим только верхушку айсберга над водной линией, которая включает неврологические симптомы, нейродегенеративные области и агрегаты нейронов. Это не проблема, мы можем управлять и диагностировать эти симптомы, как и раньше. Но есть огромная часть айсберга, на которую мы сейчас не обращаем внимания в медицине, и это мозг. Эти нижние уровни составляют шесть слоев многоаспектных нарушений митохондриальной биологии. Это очень важно, и мы должны рассмотреть все эти уровни и осознать, что нарушения в митохондриях выходят за рамки простого термина «митохондриальная дисфункция».
На основании этого айсберга, конечно, возникает вопрос: почему митохондрии нарушены изначально? Существуют различные экологические факторы, также есть генетические факторы, но они играют второстепенную роль в большинстве этих заболеваний, за исключением болезни Хантингтона. Об этом я расскажу позже.
Но эти экологические факторы являются теми, что вызывают многофакторные нарушения митохондриальной биологии. К ним относятся промышленные токсины, современный стиль питания, в который входят растительные масла, а также современные когнитивные, физические и социальные элементы образа жизни, которые в определенной степени являются ненормальными.
Важно рассмотреть верхние уровни пирамиды с точки зрения диагностики и управления. Мы все еще должны это делать и можем это сделать. Но если мы хотим, осмелюсь сказать, использовать слово «излечение» или действительно оказать сильное терапевтическое воздействие, крайне важно обратить внимание на нижние уровни пирамиды, особенно на основание. Если вы это сделаете, по моему мнению, произойдет эффект «подъема», когда улучшение на одном нижнем уровне приведет к улучшению всех уровней выше, и процесс будет продолжаться. Мы хотим, чтобы симптомы на верхнем уровне улучшались в первую очередь. Я думаю, что это правильный путь. Это не простой подход, но, на мой взгляд, более реалистичный.
Объединение объясняет проблемы, возникающие из-за их разделения. Оно объясняет, почему возникают множественные неврологические симптомы и почему дегенерация и агрегаты нейронов появляются вне первичной нейродегенеративной области, поскольку все это нейроны, которые обладают высокой метаболической активностью и содержат много митохондрий. Биология митохондрий должна быть эффективной, поэтому они первыми страдают при нарушениях митохондриальной функции. Это также объясняет, почему другие метаболически активные клетки, такие как скелетные мышцы и сердечные клетки, также страдают при этих расстройствах, поскольку они тоже метаболически активны и их митохондрии должны работать эффективно.
Наконец, то, что мне больше всего нравится в этом подходе, это то, что он способствует системным восстановительным терапиям. Он утверждает, что мы не можем нацеливаться на конкретную область мозга или конкретный симптом. Мы должны восстановить весь мозг и тело. Это системное расстройство, поэтому нам нужна терапия, которая действительно работает на всю систему, на все человеческое тело. Таким образом, объединение более точно изображает эти нейродегенеративные расстройства как широко распространенные мультисистемные расстройства. А широко распространенные мультисистемные расстройства требуют системных восстановительных терапий. Дело не в том, чтобы нацеливаться и устранять.
Почти все исследования, которые сейчас проводятся, я не думаю, что будут успешными. Давайте рассмотрим это более подробно. Альцгеймер как айсберг. Мы все еще можем диагностировать и управлять болезнью Альцгеймера, используя медикаменты и сопутствующие стратегии для работы с деменцией в терминах симптомов. Мы можем использовать радиологию, чтобы попытаться диагностировать атрофию в гиппокампе и неокортексе. Мы можем это делать, но также необходимо диагностировать агрегаты нейронов с помощью патологоанатомов и пытаться управлять ими с помощью целевых стратегий.
Хотя я не думаю, что это сработает. Ничего из этого, я полагаю, не нужно менять. Но если мы хотим изменить болезнь Альцгеймера в системном восстановительном смысле, нам нужно начать рассматривать нижние слои этого метаболического айсберга и осознать, что мы должны восстановить эти нижние слои. В конечном итоге это означает терапию, которая изменяет экологические факторы, вызывающие нарушения в митохондриальной системе.
Это вопрос о нейробиологии. Для болезни Альцгеймера определенные тяжелые металлы сильно связаны с ее возникновением. Это элементы современного питания, загрязнение воздуха, химические вещества и пестициды. Все они имеют сильное отношение к этому расстройству. Низкая когнитивная стимуляция, физическая неактивность, хроническая социальная изоляция и плохой сон также сильно ассоциированы с болезнью Альцгеймера. И мы можем изменить все эти факторы.
Что касается болезни Паркинсона, мы можем использовать медикаменты для лечения моторных симптомов. Мы можем привлечь специалистов для анализа состояния мозга и выявления атрофированных областей. Также можно применять хирургические методы, такие как глубокая стимуляция мозга, для улучшения симптомов. Патологи могут помочь в диагностике альфа-синуклеина и других аспектов. Но если мы хотим изменить болезнь Паркинсона в системном восстановительном смысле, нам нужно рассмотреть шесть слоев и попытаться восстановить их снизу вверх. Эти терапии также включают изменение экологических факторов. Для болезни Паркинсона наиболее значимыми являются тяжелые металлы, пестициды, химические вещества, современный образ жизни, физическая неактивность и социальная изоляция.
Что касается бокового амиотрофического склероза (БАС), мы можем управлять слабостью конечностей и булбарной слабостью с помощью медикаментов и привлечения специалистов, таких как логопеды. Мы можем диагностировать его радиологически и использовать такие методы, как гастростомия и кормление через трубки для управления симптомами. Однако, чтобы добиться успеха в лечении БАС, нам нужно управлять нижней частью метаболического айсберга, рассматривая факторы, которые его вызывают, такие как тяжелые металлы и пестициды. Интересно, что электрические профессии, возможно, могут вызывать его, например, при повторных электрических ударах или воздействии электромагнитных полей. Курение, физическая активность и, что любопытно, чрезмерные кардионагрузки также являются значительными факторами. Важно помнить, что физические упражнения могут быть вредными, если выполняются неправильно.
Наконец, болезнь Хантингтона.
Хорея Хантингтона все еще поддается управлению с помощью медикаментов, направленных на моторные симптомы, и стратегий, связанных с медицинскими услугами. Мы можем использовать радиологию для изучения изменений в мозге и диагностировать болезнь, анализируя мутантный белок Хантингтона. Однако, чтобы добиться прогресса в лечении болезни Хантингтона, необходимо осознать, что нарушенная митохондриальная биология требует изменений и улучшений.
Мутантный ген Хантингтона существует, и многие считают, что он создает токсичный для клеток мутантный белок. Это, безусловно, приводит к нарушению митохондриальной биологии, но, по моему мнению, это происходит из-за отсутствия нормального белка Хантингтона. Мы можем улучшить нарушенную митохондриальную биологию другими способами. Даже в случае генетического нейродегенеративного расстройства, такого как болезнь Хантингтона, можно использовать стратегии для улучшения состояния без изменения генетики.
Существуют факторы, которые определенно связаны с увеличением нейродегенеративных расстройств, включая современный образ жизни, низкую когнитивную стимуляцию и физическую неактивность. Если рассматривать лечение всей метаболической системы, то нарушенная митохондриальная биология является результатом факторов, связанных с нашей современной средой и образом жизни. Мы можем изменить эти факторы, используя стратегии, которые способствуют оптимизации митогормезиса.
Митогормезис включает в себя множественные воздействия на митохондрии с помощью стрессоров, которые являются сложными, но не чрезмерными. Каждое воздействие должно следоваться полным, но не чрезмерным периодом восстановления. Именно в этот период происходит изменение митохондриальной биологии, что позволяет клеткам в будущем справляться с теми же или даже более высокими уровнями стресса. Важно понимать, что не следует сосредотачиваться на периодах стресса или восстановления в изоляции — это неэффективно и может быть вредно. Мы стремимся к колеблющемуся балансу между вызовом и восстановлением.
Многие люди, например, пытаются заниматься физическими упражнениями, но часто переусердствуют, что приводит к чрезмерному стрессу и недостаточному восстановлению. Это всего лишь один пример. Оптимальный митогормезис достигается именно за счет этого колеблющегося баланса.
Некоторые стратегии, основанные на доказательствах, для митогормезиса при нейродегенеративных заболеваниях следующие. Слева — экологические факторы, в центре — фаза вызова, справа — фаза восстановления. Мы знаем, что промышленные токсины, вероятно, в значительной степени вызывают эти расстройства. Необходимо создать колеблющийся баланс между низкими временными воздействиями и отсутствием воздействий.
Что касается диетического образа жизни, важно поддерживать колеблющийся баланс. Я рад, что Майк и Крис упомянули предковые диеты, так как они создают наилучшие вызовы. Западная диета, откровенно говоря, создает подавляющий вызов для митохондрий и наносит вред. Однако колебания между предковыми диетами и периодами голодания — это лучший способ вызвать митогормезис.
Теперь о когнитивных, физических и социальных аспектах жизни. Вызовы могут включать периоды когнитивной стимуляции, правильно выполненные физические упражнения и социальное взаимодействие. Данные показывают, что эти факторы на определенных уровнях могут быть полезны для нейродегенеративных заболеваний. Но не менее важны периоды сна и отдыха. Необходимы стратегии восстановления, которые дополняют стратегии вызова, если вы хотите оптимально вызвать митохондриальный гормезис.
Многие люди слишком сосредоточены на фазах вызова: предковые диеты, когнитивная стимуляция, физические упражнения и социальное взаимодействие — все это хорошо. Но нам действительно нужно больше внимания уделять аспектам митогормезиса, связанным с голоданием, сном и отдыхом. Эти факторы, на мой взгляд, постоянно недооценены. Я считаю, что именно в восстановлении улучшается митохондриальная биология. Вызов предназначен для того, чтобы нарушить этот процесс. Необходимы правильные периоды восстановления для достижения оптимального митогормезиса и здоровья в долгосрочной перспективе.
Теперь о лечении болезни Альцгеймера. У меня есть несколько примеров из нашей работы, где мы использовали стратегии, которые могли бы вызвать митохондриальный гормезис, чтобы улучшить состояние людей с этими четырьмя расстройствами. Мы провели рандомизированное перекрестное исследование модифицированной кето-диеты два года назад по сравнению с обычной диетой с рекомендациями по здоровому питанию у 26 человек с болезнью Альцгеймера. Это, вероятно, первое рандомизированное исследование кето-диеты при болезни Альцгеймера на сегодняшний день. В терминах митогормезиса мы преобразовали подавляющий стрессор — западную диету, на которой находились все эти люди, в преодолимый вызов — предковую диету. Мы не акцентировали внимание на голодании, но просили не перекусывать, а есть три раза в день. Люди на кето-диете значительно улучшились.
Но более важно, что это клинически значимо влияет на повседневную деятельность и качество жизни, что является наиболее важным для людей с болезнью Альцгеймера. Если посмотреть на результаты, синим обозначена обычная диета, красным — кето-диета, и чем выше, тем лучше. В плане когнитивных функций обычная диета показала снижение, что и происходит при болезни Альцгеймера. Кето-диета осталась на том же уровне или, возможно, немного улучшилась, но это не было статистически значимо.
Что касается функциональных показателей, то обычная диета определенно показала снижение, а кето-диета осталась на том же уровне. В плане качества жизни обычная диета осталась на том же уровне, а качество жизни в группе кето-диеты на самом деле улучшилось. Это были довольно значимые результаты, опубликованные пару лет назад.
Что касается болезни Паркинсона, мы также провели первое рандомизированное исследование кето-диеты для пациентов с этой болезнью, сравнивая ее с здоровой низкожировой диетой. В исследовании участвовали 47 человек с болезнью Паркинсона в течение восьми недель. Мы изменили их западную диету, чтобы сделать ее более сложной и преодолимой для обеих групп: одна группа придерживалась высокожировой, низкоуглеводной диеты, другая — высокоуглеводной, низкожировой. Ожидались улучшения в обеих группах, и это действительно произошло.
Вопрос в том, какая группа улучшилась больше. Люди на кето-диете показали более значительное улучшение как в статистическом, так и в клиническом плане. Это не только связано с митохармонией; кето-диета имеет и другие преимущества, которые выходят за рамки низкожировой, высокоуглеводной диеты. Особенно улучшились немоторные симптомы, которые являются наиболее обременительными при болезни Паркинсона. Многие из этих симптомов являются наиболее инвалидизирующими и наименее поддающимися лечению леводопой.
Синия линия на графике показывает группу с низким содержанием жиров, а красная — кето. В этом случае вниз — лучше. Можно увидеть, что группа с низким содержанием жиров улучшилась примерно на 10%, в то время как кето-диета показала улучшение на 40%. Это значительное улучшение всего за восемь недель, и исследование было опубликовано пять лет назад.
Что касается бокового амиотрофического склероза (БАС), у нас есть статья, которая сейчас находится на рецензии. Это всего лишь клинический случай, но он довольно обнадеживающий. Мы использовали кето-диету с ограничением времени, добавив периодические голодания в наши протоколы, для 64-летнего мужчины с булбарной формой БАС, самой тяжелой формой заболевания, которая приводит к ухудшению глотания и дыхания. Он придерживался этой диеты в течение 18 месяцев. Мы изменили его западную диету и ввели периоды голодания, чтобы достичь баланса между преодолимыми вызовами и адекватным восстановлением.
Это исследование сейчас на рассмотрении, поэтому я не могу его комментировать. Прошло почти два года, и он все еще использует его. Надеюсь, результаты будут опубликованы скоро. Мы также провели нечто подобное с 41-летним мужчиной, применяя ограниченную по времени кето-диету, то есть кето-диету с периодами голодания. Он придерживался этой диеты в течение года. В плане митохармонии, можно предположить, что это улучшило митохондриальную биологию. В результате он показал значительные улучшения. Его моторные симптомы, такие как хорея и двигательное расстройство, улучшились на 52%. Улучшились и другие моторные симптомы, не только хорея. Проблемы с поведением, которые являются самой сложной частью болезни Хантингтона, такие как раздражительность и апатия, практически исчезли. Это произошло всего через год на этой диете.
Если посмотреть на результаты, синим обозначен базовый уровень, оранжевым — шесть месяцев, серым — 12 месяцев, а вниз — лучше. Мы видим, что его оценки апатии значительно снизились, дезориентация исчезла, уровень гнева уменьшился, а раздражительность снизилась. В целом, улучшение составило от 50% до 100%, что очень приятно видеть. Он продолжает придерживаться этой диеты, и с тех пор прошло два с половиной года. Результаты были опубликованы только в прошлом году.
В заключение, я хочу, чтобы вы унесли с собой несколько ключевых моментов. Нейродегенеративные расстройства важны. В настоящее время нейродегенеративные расстройства разделяются по клиническим, анатомическим и патологическим признакам. Так мы видим их в больнице сегодня. Вчера я был в больнице Уэстмид, и именно этим занимаются врачи. Это полезно с диагностической и управленческой точки зрения, и именно поэтому эти врачи там. Однако мы также можем объединить эти расстройства на основе единого общего универсального признака. Мы рассматриваем общий универсальный признак многофакторной нарушенной митохондриальной биологии. Это очень сложно, и мы только начинаем это изучать. Это и есть основная болезнь, которую мы пытаемся понять. Мы видим лишь верхушку айсберга, все эти разные заболевания: болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, БАС и так далее. На самом деле это одно и то же, проявляющееся по-разному в каждом из этих расстройств. Если мы осознаем это и действительно займемся этой проблемой, мы сможем добиться прогресса в терапии этих расстройств. Восприятие этих расстройств как метаболических айсбергов может помочь, так как это позволяет увидеть их целиком, и, что наиболее важно, понять, что является причиной, а что следствием.
Овидий был бы этому рад. Если это верно, стратегии, оптимизирующие митогармонию, могут привести к реальным и долгосрочным терапевтическим результатам для людей, страдающих от этих заболеваний. Надеюсь, что мы этого добьемся. Большое спасибо.
