Доктор Бен Бикман о жировой болезни печени

Источник

Я профессор Бен Бикман, биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Сегодня мы сосредоточимся на одной из распространенных метаболических проблем, а именно на проблеме с печенью.

Печень, как я шучу, — это «супермама» метаболизма, находящаяся в центре всего. Ничто не происходит без участия печени, если это связано с метаболизмом питательных веществ. Печень уникальна тем, что может обрабатывать все питательные вещества: как производить, так и хранить или сжигать их. Она участвует во всех процессах, даже в редких, таких как лактат, или менее редких, таких как кетоны, а также в основных, таких как глюкоза и жир. И именно о жирах мы поговорим сегодня.

Жировая болезнь печени — это наиболее распространенное заболевание печени в мире, и в своей основе это метаболическая проблема. На самом деле, предложено новое название для жировой болезни печени, вместо «неалкогольной жировой болезни печени» — «метаболически ассоциированное заболевание печени». Но, как бы вы это ни называли, это метаболическая проблема, приводящая к накоплению жира в печени.

Существуют последствия, выходящие за рамки простого наличия жира в печени, и это то, во что может перерасти жировая печень. Это проблема, которая открывает двери для более серьезных заболеваний печени. Например, неалкогольная жировая болезнь печени может прогрессировать в неалкогольный стеатогепатит (NASH). То, что когда-то было просто жировой печенью, теперь становится жирной и воспаленной печенью — это и есть гепатит. Суффикс «ит» в словах указывает на воспаление.

Когда печень становится жирной и воспаленной, она может перейти в стадию фиброза, а затем в цирроз, что гораздо серьезнее. Поэтому важно говорить о жировой болезни печени, поскольку она может привести к более серьезным проблемам. Как я уже упоминал, это наиболее распространенная проблема печени в мире, и она затрагивает около одного из четырех человек, то есть 25% населения. Это шокирующе распространенная проблема, которая тесно связана с другими метаболическими осложнениями, такими как ожирение и диабет. В основе всего этого лежит инсулинорезистентность, что и подводит нас к первой важной теме в рамках этой более широкой проблемы.

Теперь давайте обсудим, что такое инсулинорезистентность. Это состояние имеет две составляющие. С одной стороны, инсулин не работает должным образом — это часть проблемы с инсулинорезистентностью. Однако это не универсальное явление; некоторые клетки организма реагируют на инсулин так же, как и раньше, а некоторые — нет. Таким образом, мы имеем дело с инсулинорезистентностью.

В то же время, особенно в контексте жировой болезни печени, важно отметить, что инсулинорезистентность не является глобальным явлением. У нас наблюдаются хронически повышенные уровни инсулина, состояние, известное как гиперинсулинемия. Суффикс «-емия» означает наличие чего-то в крови, а «гипер» — высокий уровень. Таким образом, высокие уровни инсулина в крови — это вторая часть инсулинорезистентности. Независимо от того, как вы это определяете, это важная часть инсулинорезистентности. Без гиперинсулинемии инсулинорезистентности не существует. Эти два состояния неразрывно связаны. В контексте жировой болезни печени это ключевой компонент для понимания, почему печень накапливает жир.

Теперь перейдем к фактическому накоплению жира в печени. Заявляю, что тело и печень могут накапливать жир, если инсулинорезистентность высокая. Инсулин, вырабатываемый под воздействием мозга, заставляет организм накапливать жир. Все эти механизмы создают высокий уровень инсулина. Это означает, что инсулинорезистентность всегда под контролем. В течение двух недель организм может перейти в состояние инсулинорезистентности, когда уровень инсулина снижается. Инсулин необходим как стимул для накопления жира и для его сохранения, чтобы предотвратить его распад.

Я упомянул два ключевых фактора: фруктозу и алкоголь. Мы уделим время обсуждению этих веществ, так как они важны. Алкоголь имеет значение. Несмотря на то что мы рассматриваем это с точки зрения неалкогольной жировой болезни печени, мы будем обсуждать жировую болезнь печени в целом, поскольку алкоголь также является компонентом метаболизма питательных веществ. Это все еще укладывается в новое определение метаболической дисфункции, связанной с жировой болезнью печени.

Ключевое утверждение здесь в том, что печень не может удерживать жир, если уровень инсулина не повышен, поскольку инсулин контролирует, что клетки организма делают с энергией, включая жир. Существуют два основных пути, по которым печень становится все более жирной. Первый путь — это жир, который поступает из жировой ткани в виде свободных жирных кислот. Это один из ключевых источников.

Следующие три механизма работают по определенному принципу. Важно рассматривать эти аспекты по-разному, чтобы понять, как они влияют на печень. Печень может накапливать жир, и это связано с тем, что она может производить собственный жир. Этот процесс называется де ново липогенезом, то есть образованием жира с нуля в печени. Это происходит из-за избытка углеводов. Если печень заполнила свои запасы гликогена, то есть хранит глюкозу, она начинает преобразовывать избыточные углеводы в жир.

Существует углевод, называемый фруктозой, который не ждет, пока запасы гликогена будут заполнены, и может напрямую способствовать накоплению жира. Инсулин снова играет ключевую роль, так как без него не активируются механизмы, способствующие образованию жира. Повышенный уровень инсулина является важным сигналом для активации этого процесса.

Теперь я хочу выделить два исследования, которые рассматривают влияние каждого из этих сигналов: поступление свободных жирных кислот и де ново липогенез. Сравним, как печень накапливает жир и как она производит собственный жир для хранения.

Одно исследование, проведенное Ламбертом и др. в 2014 году, касалось семьи диабетиков и называлось «DeNovo Lipogenesis». В этом исследовании было показано, что у пациентов с жировой болезнью печени уровень де ново липогенеза, то есть синтеза новых жиров, был более чем в три раза выше, чем у тех, у кого не было повышенного уровня жира в печени. Люди с высоким содержанием жира в печени производили в три раза больше жира в печени по сравнению с теми, у кого не было жировой болезни печени.

Интересно, что когда печень начинает производить жир, она всегда синтезирует один тип жира — пальмитиновую кислоту или пальмитат, который составляет большинство насыщенных жиров в нашем организме, включая жиры, циркулирующие в крови в триглицеридных молекулах. Таким образом, когда речь идет о проблемах насыщенных жиров в крови, неудобная правда заключается в том, что большая часть этого насыщенного жира поступает из печени. У людей с жировой болезнью печени наблюдается значительно более высокий уровень производства жира в печени — в три раза больше, чем у людей без этой болезни. Это является сильным показателем того, что де ново липогенез является важным фактором у пациентов с жировой болезнью печени.

Для прямого сравнения де ново липогенеза с усвоением свободных жирных кислот, другое исследование, проведенное Доннелли и др. в 2005 году, показало, что в случае жировой болезни печени примерно 60% всего жира в печени поступает из свободных жирных кислот, в то время как около 30% — из де ново липогенеза. Остальная часть жира поступает из диеты через хиломикроны. Таким образом, более половины всего жира, попадающего в жировую печень, поступает из свободных жирных кислот, образующихся при распаде жировой ткани. При этом примерно половина этого количества поступает из де ново липогенеза. Не забывайте о предыдущем исследовании, которое указывает на то, что у людей с жировой болезнью печени уровень производства жира в три раза выше, чем у тех, кто не страдает этой болезнью.

Теперь давайте вернемся к инсулину. Начнем с жировой клетки. Мы уже обсуждали это ранее, но почему жировая клетка вообще подвергается липолизу? Обычно у чувствительного к инсулину человека, то есть у человека с метаболически здоровой печенью, свободные жирные кислоты всегда будут находиться в обратной зависимости от уровня инсулина, поскольку инсулин подавляет липолиз.

Инсулин подавляет расщепление жиров, и делает это очень эффективно. Даже незначительное увеличение уровня инсулина достаточно, чтобы замедлить липолиз и подавить его. Таким образом, в состоянии повышенного уровня инсулина количество свободных жирных кислот будет очень низким. Когда инсулин низкий, липолиз больше не подавляется, и свободные жирные кислоты будут повышены. В здоровом состоянии, чувствительном к инсулину и метаболически гибком, инсулин и свободные жирные кислоты всегда находятся в противоположных направлениях.

Если инсулин низкий, а свободные жирные кислоты повышены, почему эти свободные жирные кислоты не способствуют развитию жировой болезни печени? Другими словами, если кто-то голодает, почему в конце 24-часового голодания его печень оказывается менее жирной, чем до начала голодания? Если бы всё зависело от количества свободных жирных кислот, это должно было бы приводить к увеличению жира.

Во время голодания уровень инсулина быстро снижается. Голодание — это самый быстрый способ понизить инсулин. И во время голодания, по мере снижения инсулина, свободные жирные кислоты повышаются. Это, как я описал, должно способствовать развитию жировой болезни печени. Но в конце, скажем, 24-часового голодания печень не становится более жирной, даже несмотря на высокий уровень свободных жирных кислот.

Помните, что инсулин говорит клеткам, что делать с энергией. Если инсулин низкий, даже если печень может поглощать эти жирные кислоты, она не будет их хранить. Она не будет превращать их в триглицериды, форму хранения жира. Если вы не можете хранить жир, что, по вашему мнению, печень с ним сделает? Она сожжет его. Печень будет сжигать жир, потому что при низком уровне инсулина у нее нет другого выбора.

И здесь начинается кетогенез. Печень получает много жира, и поскольку инсулин низкий, она не может его хранить и продолжает сжигать жир. На самом деле, она сжигает так много жира, что вход в печень не заполняется. Поэтому так важно сжигать жир. Процесс цитратного цикла, биохимический процесс, в конечном итоге приводит к тому, что цитратный цикл заполняется настолько, что начинает сигнализировать остальной части клетки печени: «Эй, я не могу больше справляться».

Таким образом, открывается единственная другая опция — кетогенез. Кетогенез является конечным результатом того, что печень видит много свободных жирных кислот, но при низком уровне инсулина не может остановить сжигание жира. Это состояние голодания или низкого уровня инсулина, когда свободные жирные кислоты поступают из жировых клеток, и печень просто их сжигает.

Когда может возникнуть такое состояние? Как я описывал ранее, всякий раз, когда уровень инсулина повышен, это необходимый сигнал для печени удерживать жир и, действительно, хранить его, превращая в триглицериды. Это может произойти только при повышенном уровне инсулина. Если же инсулин и свободные жирные кислоты находятся в обратной зависимости, то свободные жирные кислоты не будут доступны, если жировые клетки не станут инсулинорезистентными.

Вы помните из предыдущих обсуждений, что когда жировая клетка достигает стадии гипертрофии и не может больше расти, она начинает становиться инсулинорезистентной. Основной сигнал инсулина для жировых клеток — это ингибирование липолиза, предотвращение распада жира. Но именно этот сигнал нарушается, когда жировая клетка становится инсулинорезистентной. Теперь у вас возникает уникально вредное состояние: инсулин повышен, что обычно ингибирует липолиз, приводя к снижению свободных жирных кислот, но жировая клетка больше не реагирует. Она начинает распадать жир, даже несмотря на то, что инсулин пытается остановить этот процесс.



Чтобы не разрушать жир, у нас высокий уровень инсулина и повышенные свободные жирные кислоты, что создает идеальный метаболический шторм. Теперь печень видит все эти свободные жирные кислоты, которые поступают из инсулинорезистентных жировых клеток. Высокий уровень инсулина сигнализирует печени: «Эй, ты получаешь много жира, возможно, ты хотела бы его сжечь, но я заставляю тебя хранить его», потому что инсулин определяет использование топлива в клетках, особенно в печени. Хотя инсулин оказывает умеренное влияние на печень, привлекая питательные вещества, он сильно влияет на способность печени освобождать эти питательные вещества. В данном случае это опасная комбинация.

Повышенный уровень инсулина, отражающий инсулинорезистентное состояние в организме, и повышенные свободные жирные кислоты, отражающие инсулинорезистентное состояние самих жировых клеток, вместе говорят печени о том, чтобы она переедала и не позволяла себе расщеплять жир, заставляя превращать его в запасную форму триглицеридов. Это довольно сложный процесс, но важно помнить, что при повышенном уровне инсулина возникает вопрос: почему он повышен? Ключевым моментом здесь является хроническое повышение и частые всплески глюкозы. Даже при повышенном уровне инсулина и инсулинорезистентности в организме, скорее всего, присутствует избыток глюкозы, иначе инсулин не может оставаться повышенным долгое время.

Также здесь актуален де ново липогенез, потому что хронически повышенный инсулин говорит печени: «У тебя много глюкозы». И пока я заставляю тебя хранить весь этот жир, поступающий из инсулинорезистентных жировых клеток, я также хочу, чтобы ты продолжала производить жир. Поэтому де ново липогенез значительно увеличивается. В исследованиях, которые я показывал ранее, у людей с жировой болезнью печени он как минимум в три раза выше, чем у людей без этой болезни. Таким образом, поступление свободных жирных кислот, принуждающее к синтезу триглицеридов для хранения жира, происходит в результате повышенного инсулина. Печень, получая глюкозу, говорит: «У меня уже много гликогена, поэтому я начну превращать этот избыток глюкозы в жир». Это происходит примерно с половинной скоростью или половинным вкладом по сравнению с тем, что вносят свободные жирные кислоты. Но в конечном итоге все сводится к инсулинорезистентности.

Несмотря на сказанное, давайте обсудим несколько сигналов, которые несколько независимы от сигнала инсулина. Хотя инсулин все еще имеет значение, эти сигналы могут действовать независимо и следовать своим правилам. Это фруктоза и алкоголь. Алкоголь также вписывается в это метаболическое определение, поскольку он является функцией метаболизма, которая приводит к увеличению жира в печени. Это просто уникальный процесс.

Немного истории: неалкогольная жировая болезнь печени стала явлением середины 20 века. Ранее, если у кого-то была жировая болезнь печени, это почти всегда было связано с потреблением алкоголя. Однако в середине 1900-х годов начали появляться случаи жировой болезни печени у людей, которые практически не употребляли алкоголь. Это совпало с увеличением потребления фруктозы.

Фруктоза уникальна тем, что, в отличие от других сахаров, таких как глюкоза, не каждая клетка может ее метаболизировать. На самом деле, каждая клетка организма способна метаболизировать глюкозу, но фруктоза почти полностью метаболизируется в печени, что создает уникальную метаболическую нагрузку на этот орган. Печень превращает фруктозу непосредственно в жир через аденозинтрифосфатный липогенез, что приводит к накоплению жира. Метаболизм фруктозы в печени также генерирует метаболиты, которые могут вызывать воспаление, в частности, мочевую кислоту.

Одна из трагедий современного взгляда на подагру, связанную с накоплением мочевой кислоты, заключается в том, что мы всегда акцентируем внимание на мясе. Хотя мясо может вносить некоторый вклад у некоторых людей, это ничто по сравнению с фруктозой. Каждая молекула фруктозы, которую метаболизирует клетка, особенно печень, приводит к образованию молекулы мочевой кислоты. Это значительный фактор.

Некоторые утверждают, что фруктоза не является причиной жировой болезни печени у людей. Хотя есть значительные данные на грызунах, некоторые утверждают, что у людей метаболизм фруктозы отличается. Это не совсем неправильно, мы действительно метаболизируем фруктозу несколько иначе, чем, скажем, мыши и крысы. Однако утверждать, что нет человеческих данных, просто неправильно.

Чтобы проиллюстрировать это, я хотел бы выделить несколько исследований. В 2009 году Ли и др. опубликовали отчет в American Journal of Clinical Nutrition, в котором изучали переедание фруктозы у людей и измеряли, насколько печень начала производить жир. Исследование показало, что высокофруктозная диета всего за одну неделю привела к значительному увеличению жира в печени.



Еще одно контролируемое исследование, проведенное Шварцем и др. в 2015 году, было опубликовано в Journal of Clinical Investigation. Участники потребляли напитки, подслащенные глюкозой или фруктозой, и смогли получить высокофруктозную диету.

Это очень значительное исследование. В журнале Clinical Endocrinology было опубликовано исследование, в котором участникам давали кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы, который состоит примерно на 55% из фруктозы и на 45% из глюкозы, хотя это может варьироваться. Исследование показало, что напитки с фруктозой приводят к увеличению жира в печени и де ново липогенезу по сравнению с напитками, подслащенными глюкозой.

Еще одно исследование, проведенное Стэнхоупом и др. в 2009 году в журнале Clinical Endocrinology and Metabolism, также показало, что потребление напитков с фруктозой в течение 10 недель приводит к значительному увеличению де ново липогенеза в печени. Это лишь несколько из множества исследований на людях, которые рассматривали этот вопрос. Фруктоза является фактором, который не зависит от сигнала инсулина. Однако повышенный уровень инсулина необходим, чтобы указать печени удерживать этот жир; в противном случае печень начнет его расщеплять.

Теперь перейдем к последней части обсуждения, а именно к стратегии. Важно помнить, что большинство алкогольных напитков содержит много сахара или крахмала, то есть много углеводов. Алкоголь является отдельным макронутриентом, он не является ни жиром, ни углеводом. Когда я говорю о том, что алкоголь содержит много углеводов, я не имею в виду, что это одно и то же.

Одной из особенностей этанола, который является алкогольной частью, является то, что при его метаболизме с помощью ферментов, называемых дегидрогеназами, происходит изменение окислительно-восстановительного состояния. Это влияет на баланс молекул, которые окисляются или восстанавливаются, и в конечном итоге это мешает печени сжигать жир. Алкоголь нарушает процессы, связанные с сжиганием жира.

Этанол одновременно активирует липогенные ферменты, в частности, один из них называется синтаза жирных кислот. Это часть пути де ново липогенеза. Еще одно замечание об алкоголе: печень обычно способна создавать жир и затем выделять его в организм в виде триглицеридсодержащих липопротеинов, наиболее значимым из которых является VLDL, который затем преобразуется в LDL. Это один из способов, с помощью которого печень перемещает жир, делясь им с остальным телом. Этот процесс не является проблемным; он хороший и действительно необходимый. Это часть роли печени, которая говорит: «У меня есть жир, давайте начнем делиться им с остальным телом», что полезно. Организм может сжигать этот жир или использовать липиды для различных целей. Однако этанол блокирует этот эффект. Он ингибирует производство этих триглицеридсодержащих липопротеинов, что блокирует сборку и секрецию VLDL, в результате чего печень удерживает больше жира, а не упаковывает и выделяет его.

Мы обсудили много вопросов. В первой части мы говорили о поглощении свободных жирных кислот и де ново липогенезе. Я надеюсь, что мое объяснение инсулина и динамики его влияния на жир было понятным. Некоторые люди пытаются избежать определенных продуктов, чтобы улучшить свое здоровье и питание. Мы также рассмотрели фруктозу и алкоголь, которые имеют значительное влияние.

Что можно сделать? Прежде всего, как можно подтвердить наличие жировой болезни печени? Лучший и наиболее определенный способ — это визуализация, будь то ультразвук или МРТ, которые позволяют получить изображение жира в печени. Это не распространено, так как более инвазивно, требует больше времени и дорого. Очень распространено измерение печеночных ферментов: аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, часто сокращенно ALT и AST. Эти ферменты в значительной степени содержатся в печени, но также выделяются из мышечной ткани.

Одной из причин, по которой, если вы собираетесь пройти углубенное и тщательное обследование крови, не стоит сильно тренироваться как минимум за 24 часа, а может быть, и за 48 часов, является то, что это может привести к ложноположительным результатам. Я говорю об этом с некоторой страстью, потому что однажды мне сказали, что у меня болезнь жировой печени, что было иронично, так как я никогда не употреблял алкоголь и у меня хорошее метаболическое здоровье. Я пытался убедить врача, что это просто ложный положительный результат, вызванный тем, что я слишком сильно тренировался. И, как оказалось, повторный анализ крови, когда я немного снизил нагрузку, показал совершенно нормальные уровни. Эти ферменты также присутствуют в мышцах, поэтому, если вы много занимались физической работой, у вас могут быть признаки болезни жировой печени, даже если ваша печень совершенно здорова.

Тем не менее, эти уровни имеют значение. Если соотношение ALT к AST (то есть ALT делить на AST) выше одного и приближается к двум, это обычно рассматривается как признак болезни жировой печени. Что можно сделать? Как обычно, в случае метаболических проблем стандартом лечения будут лекарства. Один из самых эффективных препаратов для лечения болезни жировой печени — это класс препаратов, называемых агонистами PPAR-гамма. Вы уже слышали, как я говорил об этих препаратах на предыдущих занятиях по метаболизму. Интересно, что эти препараты способствуют синтезу новых жировых клеток, активируя гиперплазию жировых клеток. Ранее я упоминал о жировых клетках с инсулинорезистентностью и использовал термин гипертрофия. Когда жировые клетки активируются, они увеличиваются в размерах. Если в организм вводить или принимать агонисты PPAR-гамма, то жировые клетки начинают воспроизводиться, и их размер уменьшается, хотя их количество увеличивается.



Важно помнить, что при инсулинорезистентности имеет значение не общее количество жира у человека, а размер каждой жировой клетки. При приеме агониста PPAR-гамма размер жировых клеток уменьшается, и они становятся более чувствительными к инсулину, что приводит к снижению уровня свободных жирных кислот, поступающих из жировых клеток, что является основным фактором, способствующим болезни жировой печени. Таким образом, не удивительно, что, помогая жировым клеткам парадоксально накапливать больше жира, вы также делаете их более чувствительными к инсулину, что приводит к увеличению количества жира, который вы принимаете.

Так что дело не только в жирах, которые поступают из жировых клеток, но и в том, что вы становитесь более чувствительными к инсулину. Вы теперь осторожно увеличиваете количество жиров в своем рационе. Но это имеет свою цену. Мы становимся значительно толще, но это позволяет печени не накапливать этот жир.

Конвенциональное вмешательство обычно основано на лекарствах, но мы не придерживаемся традиционного подхода в нашем метаболическом классе. Наиболее эффективная стратегия для обратного развития или предотвращения жировой болезни печени — это контроль углеводов. Контролируя углеводы, вы позволяете уровню инсулина снижаться. Когда речь идет о питании, нет лучшего способа снизить инсулин.

Конечно, голодание имеет огромное значение, но голодать невозможно вечно. Поэтому, когда вы едите, контролируйте углеводы. Старайтесь сосредоточиться на цельных фруктах и овощах. Избегайте углеводов из упаковок с штрих-кодами, когда это возможно. Более низкий уровень инсулина поможет организму стать более чувствительным к инсулину и уберет сигнал для печени, заставляющий ее накапливать жир.

Также это ограничит фруктозу. Фрукты содержат фруктозу, хотя и в относительно небольших количествах. В некоторых случаях, например, в ягодах, количество очень скромное, а в тропических фруктах — больше. Но в самом простом виде контроль углеводов можно свести к употреблению цельных фруктов и овощей. Ешьте их, не пейте. Фруктовый сок — это высококонцентрированный источник фруктозы, что плохо для здоровья печени.

Контроль углеводов поможет снизить уровень инсулина и естественным образом ограничит фруктозу. И, конечно, контролируйте потребление алкоголя. Это все. Надеюсь, эти идеи были полезны, и вы теперь гораздо лучше понимаете жировую болезнь печени. Я надеюсь, что мы охватили наиболее важные моменты, и теперь вы гораздо более информированы по этой теме.

Профессор Бен Бикман о препаратах для лечения сердечно-сосудистой системы