Профессор Бен Бикман о гипергликемии

Источник

Я профессор Бен Бикман, биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Тема сегодняшнего занятия — гипергликемия, что является техническим термином для обозначения высокого уровня глюкозы в крови.

Теперь, когда мы определили этот термин, я хочу обсудить с вами некоторые последствия гипергликемии. Большую часть времени мы будем сосредоточены на последствиях гипергликемии в острых ситуациях. Легко думать о гипергликемии как о проблеме, когда уровень глюкозы хронически повышен. Я начну с этого, но все остальное, о чем мы будем говорить, также имеет значение, даже при острых скачках глюкозы.

Одним из последствий повышения уровня глюкозы является повышение уровня инсулина. Я коснусь этого и его связи с инсулинорезистентностью. Затем мы рассмотрим другие последствия гипергликемии, некоторые из которых вам могут быть знакомы, а некоторые — нет.

Теперь давайте начнем с последствий гипергликемии при хронически повышенных уровнях глюкозы, например, при диабете. Слово «диабет» интересно, потому что оно описывает самый известный симптом хронически повышенного уровня глюкозы в крови — это обильное мочеиспускание, называемое полиурией. Диабет в основном означает, что производится слишком много мочи. Это греческое слово, означающее «сифон» или «протекание».

Если уровень глюкозы слишком высок, это превышает способность почек реабсорбировать глюкозу. Кратко о физиологии почек: основным функциональным элементом почки является клубочек — набор капилляров, через которые течет кровь. Он окружен капсулой, и именно в этом месте происходит фильтрация крови.

И это немного похоже на капсулу с косточкой. Внутри кровяной клетки есть немного косточки, а также капилляры, которые переносят эту косточку. В капсуле Боумена происходит захват и перемещение этого вещества в почечные канальцы. Если представить, что я показываю это на своей руке, то с одной стороны, где находятся почки, происходит всасывание из крови. То, что движется по длине моей руки, в метафоре соответствует почечному канальцу, и в конечном итоге это будет выделено с мочой, если не будет повторно всосано.

Когда глюкоза фильтруется в клубочке, она будет повторно всасываться. Поэтому фактическое количество глюкозы, попадающее в мочу, очень незначительно, практически отсутствует. У здорового человека в моче не должно быть глюкозы. Однако если в крови слишком много глюкозы, это означает, что она фильтруется в почечный канальец через капсулу, и почки не могут вернуть глюкозу обратно в кровь. Уровни глюкозы превышают способность почек к реабсорбции.

Теперь глюкоза остается в почках, что вызывает онкотический эффект. Если глюкоза застревает в почках, она вытягивает из крови все больше и больше воды. Это очень важно, так как вода поступает из крови, что может привести к гемодинамическим проблемам. Следствием этого является то, что человек начинает часто мочиться. Высокий уровень глюкозы приводит к тому, что в почках фильтруется слишком много глюкозы, и почки не могут вернуть её обратно в кровь. Избыточная глюкоза, оставаясь в почках, притягивает избыточное количество воды, что приводит к увеличению объема мочи.

Теперь вернемся к гемодинамическому или сердечно-сосудистому эффекту, о котором я упоминал ранее. Если вы вытягиваете много воды и выделяете её с мочой, то источником этой воды является кровь. Около половины объема нашей крови составляет вода, это плазма, которая в основном состоит из воды. Эта вода теряется, и объем крови начинает уменьшаться. При снижении объема крови снижается и артериальное давление, что может привести к гипотонии.

Каждый раз, когда они встают, они начинают чувствовать, что могут потерять сознание или действительно теряют его. Это следствие хронической гипергликемии и самый известный эффект глюкозы. Многие специалисты остановятся на этом и скажут, что это конец истории. Но это не так.

Первый момент, который я хочу подчеркнуть, это то, что при повышении уровня глюкозы увеличивается и уровень инсулина, так как глюкоза является основным стимулом для секреции инсулина. Одна из самых известных функций инсулина — открывать двери клеток, позволяя глюкозе поступать из крови в клетки для хранения или сжигания. Чем выше уровень глюкозы, тем выше уровень инсулина. В результате этого повышается и инсулинорезистентность. Я уже обсуждал это ранее, поэтому не буду повторяться.

Я хочу сосредоточиться на явлении, когда увеличение потребления углеводов приводит к необходимости в большем количестве инсулина. Это наблюдается даже в состоянии голодания. Если человек ест больше углеводов, что приводит к повышению уровня глюкозы в крови, то уровень инсулина также возрастает. Но что происходит, если люди едят больше углеводов, и даже в состоянии голодания их уровень инсулина остается значительно выше, чем раньше? Это и есть инсулинорезистентность. Эти два явления идут рука об руку: где больше инсулинорезистентности, там и больше инсулина.

Я хочу привести несколько исследований, ссылки на которые вы можете найти в примечаниях к видео. В одном из исследований участникам предложили две разные диеты с одинаковым количеством калорий: одна была с высоким содержанием углеводов, а другая — с низким содержанием углеводов и высоким содержанием жиров. В конце этого периода у группы, придерживавшейся диеты с высоким содержанием углеводов, уровень инсулина натощак увеличился примерно на 50%. Это было всего за одну неделю.

В другом исследовании, также упомянутом в примечаниях, участникам предложили переедать на диете с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров в течение шести дней. В этом случае уровень инсулина увеличился вдвое. Это был уровень инсулина натощак.

Всего за одну неделю, придерживаясь диеты с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров, через шесть дней уровень инсулина натощак у них оказался вдвое выше, чем до начала этой диеты. Я говорю не о том, что они измеряли уровень инсулина сразу после еды, а о том, что они поужинали и не ели ничего в течение 12-16 часов, после чего проводили измерения.

Также стоит отметить, что уровень триглицеридов значительно увеличился, что важно, поскольку триглицериды являются одним из более предсказательных маркеров сердечно-сосудистых заболеваний, гораздо более надежным, чем ЛПНП (плохой холестерин), несмотря на нашу одержимость им. На самом деле, ЛПНП является плохим предсказателем. Триглицериды гораздо лучше предсказывают риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Гипергликемия способствует инсулинорезистентности, что, в свою очередь, усиливает гипергликемию, создавая порочный круг. Следующий важный момент — это окислительный стресс, который является серьезным последствием гипергликемии. Если вы придерживаетесь диеты с высоким содержанием углеводов, вы находитесь на диете, способствующей гипергликемии.

Когда уровень сахара в крови высок, это приводит к чрезмерной продукции реактивных форм кислорода (РФК). Эти свободные радикалы, о которых вы слышали, вызывают окислительный стресс, что означает, что клетки производят больше реактивных форм кислорода. Это проблематично, поскольку они могут повреждать белки, ДНК в ядре клетки и липиды, находящиеся в клетках или в крови, такие как ЛПНП.

При повышенном окислительном стрессе существует потенциал для значительного повреждения. Даже остро гипергликемия приводит к избыточной продукции реактивных форм кислорода, так как перегружает клетку энергией. В конце метаболизма питательных веществ, когда мы расщепляем жиры, кетоны, лактат и глюкозу, все они могут использовать митохондрии.

Когда митохондрии вовлечены, существует система переноса электронов, которую некоторые называют цепью переноса электронов.

Я называю это так, и думаю, что это более точный термин, но не буду углубляться в причины. В основном, когда клетка насыщается глюкозой, ей необходимо метаболизировать эту глюкозу. Есть доказательства, которые указывают на то, что это фактически перегружает первый комплекс, первую группу ферментов в системе переноса электронов. Это основная область, где производится АТФ — молекула, необходимая клетке для выполнения работы. Комплекс I просто получает слишком много молекул, он переполнен, и часть из них просто вытекает. Это явление мы называем утечкой электронов. Система переноса электронов настолько перегружена, что не справляется с электронами, что приводит к образованию реактивных форм кислорода. Это прямое следствие гипергликемии.

В одном исследовании, на которое я ссылаюсь, участвовали 20 человек, и всего за два часа их уровень глюкозы увеличился до 15 миллимолей, что довольно высоко, но вполне достижимо. В ходе исследования измеряли уровень глюкозы и обнаружили плазменный маркер окислительного стресса — нитротирозин, который резко возрос. Этот маркер окислительного стресса значительно увеличился всего после одного эпизода гипергликемии. Это имеет последствия, в том числе для кровеносных сосудов, где повышенный окислительный стресс может повредить сосуды. Я расскажу об этом позже, а также о влиянии на липопротеины и последствиях для атерогенеза.

Перед тем как перейти к изменениям в эндотелии и липопротеинах при гипергликемии, я хотел бы обсудить еще несколько тем. Одну из них вы уже слышали от меня, и я предсказываю, что это станет все более актуальной темой. Я начал говорить об этом больше, и мой друг и коллега, доктор Пол Рейнольдс, профессор кафедры клеточной биологии в BYU, также публиковал с нами несколько статей по этим темам. Это его область исследований — продукты продвинутого гликирования (AGEs). Продукты продвинутого гликирования сами по себе являются проблемой, но следующая тема, которую мы обсудим, подчеркнет последствия их взаимодействия с рецепторами.

Но конечные продукты гликирования — это токсичные молекулы, которые образуются, когда глюкоза или другие простые сахара, такие как фруктоза, взаимодействуют с белками, аминокислотами, жирами или даже ДНК. Например, аллюлоза практически не влияет на гликацию. Глюкоза, как основная тема, необратимо связывается с другими молекулами, что приводит к повреждению тканей, включая коллаген в коже.

Гликация известна своим вкладом в такие заболевания, как ретинопатия, проблемы со зрением, болезни почек, атеросклероз, болезнь Альцгеймера, преждевременные морщины и старение, так как она влияет на коллаген в коже. Все эти ткани подвержены гликации, и после этого они становятся необратимо поврежденными и требуют удаления или разложения.

Таким образом, конечные продукты гликирования напрямую способствуют хроническим заболеваниям. Существует хорошая статья, которая подробно рассматривает этот вопрос, подчеркивая постепенное накопление продуктов гликации. Как только гликация попадает в организм, это может привести к серьезным последствиям для здоровья.

Единственный способ оценить уровень гликации — это анализ на гликозилированный гемоглобин (HbA1c).

Его самая известная работа, но это также становится единственным маркером, отражающим общее гликирование. Я упоминал, что при обсуждении образования возрастных изменений есть воспалительный компонент. Здесь началась моя первая коллаборация с доктором Рейнольдсом. Когда я был молодым профессором, одним из моих основных направлений было изучение рецепторов распознавания паттернов, в частности рецептора на клетке. Рецептор — это что-то вроде бейсбольной перчатки, используемой для ловли объектов. Рецептор, который я изучал, называется TLR4. TLR4 имеет значительное сходство с другим рецептором распознавания паттернов, называемым RAGE (рецептор для продуктов конечного гликирования).

Как я уже описывал, образование и последствия продуктов конечного гликирования (AGE) приводят к их связыванию с молекулами и необратимому повреждению. Также стоит отметить, что AGE связываются с RAGE, и когда RAGE активируется, это усиливает воспаление. Таким образом, любое увеличение образования AGE способствует созданию про-воспалительной среды в организме.

Если посмотреть на маркеры воспаления, такие как C-реактивный белок или TNF-альфа, можно увидеть, что многие из интерлейкинов и интерферонов, например, интерферон-гамма, также участвуют в этом процессе. Эти молекулы являются как следствием активации воспаления, так и его причиной, так как они активируют другие проиммунные клетки, такие как макрофаги. Чем больше воспаления, тем больше повреждений тканей. Воспаление — это реакция организма, которая должна быть включена и выключена.

У воспаления есть очень конкретная цель, например, заживление раны или борьба с определенной бактерией. Когда воспаление вызвано метаболическими процессами, у него нет конца. Пока человек находится в состоянии гипергликемии, даже временно колеблясь между высокими и низкими уровнями, на пике происходит образование продуктов конечного гликирования. Эти продукты могут связываться с RAGE, что способствует воспалению. Одним из последствий воспаления будет инсулинорезистентность, так как воспаление является одной из основных причин инсулинорезистентности.

Но также существует потенциал воспаления, который может привести к агрегации иммунных клеток, включая макрофаги, которые могут находиться в стенках кровеносных сосудов или эндотелии. Это хороший переход к следующей теме, которую я упоминал ранее, а именно гипергликемии и повреждению эндотелия. Эндотелий — это внутренний слой кровеносных сосудов. Это важно, потому что считается, что повреждение эндотелия является триггером для атерогенеза или формирования атеросклеротической бляшки.

Говоря о гипергликемии и повреждении эндотелия, следует отметить, что это связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями и повышенным риском, который возникает из-за скачков уровня глюкозы. Давайте подробнее рассмотрим воспаление и инсулинорезистентность. У меня есть друг в Университете Юты, который опубликовал статью несколько лет назад, в которой он обнаружил, что когда эндотелий становится инсулинорезистентным, он менее способен производить оксид азота. Оксид азота — это одна из основных молекул, способствующих вазодилатации, то есть расширению кровеносных сосудов.

Если кровеносный сосуд не расширяется, значит, мы не производим оксид азота. Если сосуд расширяется, это означает, что объем жидкости в сосуде имеет более низкое давление. Это может замедлить движение крови и снизить артериальное давление. Это будет общепринятая польза в контроле риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку высокое артериальное давление или гипертензия являются значительным риском для сердечно-сосудистых заболеваний.

Таким образом, если эндотелий становится инсулинорезистентным, он производит все меньше оксида азота, что означает меньше вазодилатации или больше вазоконстрикции. Чем больше сужены кровеносные сосуды, тем быстрее и с большим усилием движется кровь, что приводит к повышению артериального давления и увеличивает риск повреждения стенки сосуда.

Теперь давайте сделаем это еще более интересным, упомянув то, о чем вы, вероятно, слышали, — гликокаликс. Гликокаликс — это своего рода гелеобразный слой эндотелия. Эндотелиальные клетки можно сравнить с слизью в кишечнике. В дыхательных путях и кишечнике также имеется слизистая оболочка.

У нас есть клетки, которые образуют тонкий слой слизи, а в желудке — толстый слой, чтобы поддерживать влажность и функционирование. Однако в кровеносных сосудах имеется другая оболочка. Это не слизь, а гелеобразная оболочка, называемая гликокаликсом. Это смесь гликомукул, таких как гликопротеины, протеогликаны и гликозаминогликаны. Все эти молекулы переплетены, создавая подобие геля.

Гликокаликс выполняет функцию барьера и защищает эндотелий, внутренний слой клеток. Он важен не только для защиты, но и для регулирования проницаемости кровеносных сосудов, предотвращая проникновение нежелательных веществ через стенки сосудов. Он также помогает защищать эндотелий от воспалительных сигналов и участвует в процессе свертывания крови.

К сожалению, гипергликемия, даже в остром состоянии, может начать разрушать гликокаликс.

Этот гелеобразный защитный барьер становится все тоньше, что приводит к большему воздействию на эндотелиальные клетки и потенциальному повреждению. В результате увеличивается уязвимость сосудов и риск эндотелиальной дисфункции, что позволяет клеткам, таким как макрофаги, легче проникать в стенки кровеносных сосудов. Чем больше макрофагов проникает в стенку сосуда, тем выше риск их превращения в пенистые клетки, которые являются активными макрофагами и составляют основную массу атеросклеротической бляшки.

Когда мы говорим о бляшке, растущей в стенке сосуда, именно пенистые клетки составляют ее основную часть. Эти большие жировые макрофаги поглощают липопротеины низкой плотности (ЛПНП), что приводит к образованию клеток, которые под микроскопом выглядят как пузырьки или пенистые. Эти пузырьки на самом деле являются жировыми, а не воздушными, так как в организме не бывает воздушных пузырьков.

Теперь перейдем к следующей теме — гипергликемии и ее влиянию на модификацию ЛПНП. Важно понимать, что в своем исходном состоянии ЛПНП совершенно безвредны. Исследования показывают, что если макрофаги инкубируются рядом с не модифицированными липопротеинами, они не реагируют. Однако если ЛПНП каким-либо образом изменены, это становится проблемой, и макрофаги начинают их поглощать. Чем больше они поглощают модифицированные ЛПНП, тем больше образуется пенистых клеток, которые становятся про-воспалительными клетками в стенке сосуда.

При нормальных условиях ЛПНП просто транспортируют жиры и белки по организму. Однако при гликации, когда глюкоза связывается с белками на ЛПНП, их структура и функция нарушаются, что делает их менее подходящими для рецепторов печени, что приводит к задержке ЛПНП в кровеносных сосудах. Это также делает их более восприимчивыми к перекисному окислению.

Гипергликемия увеличивает риск окисленных ЛПНП. Хотя термины «окисление» и «перекисное окисление» часто используются взаимозаменяемо, важно понимать, что гипергликемия приводит к гликации ЛПНП, что увеличивает риск перекисного окисления.

Гипергликемия — это не просто высокий уровень глюкозы; это имеет значительные последствия для здоровья. Хотя иногда повышение уровня глюкозы неизбежно, важно минимизировать его. Избегание углеводов помогает избежать скачков глюкозы. Если вы все же потребляете углеводы, стоит сосредоточиться на клетчатке, чтобы смягчить эффект. Чем больше углеводов, вызывающих скачки глюкозы, тем важнее клетчатка.

Также стоит учитывать, что при потере веса и соблюдении диеты важно контролировать потребление углеводов, чтобы избежать скачков глюкозы.

Мы собираемся опубликовать исследование, документирующее это. Аллулоза обладает значительной способностью снижать гипергликемию. Также было показано, что мате содержит хлорогеновую кислоту, которая является ключевой молекулой в этом напитке. Она также помогает смягчить гипергликемические колебания в ответ на потребление глюкозы.

Кроме того, яблочный уксус и корица, экстрагированная водой, также являются эффективными стратегиями. Я получаю корицу из Costco, она действительно хороша.

Одним из самых эффективных способов является просто прогулка. Если вы можете прогуляться после употребления пищи, вызывающей резкий скачок глюкозы, это также помогает сгладить этот пик.

Существует несколько вмешательств, некоторые из которых очень удобны, а некоторые — менее удобны, но все они, как правило, эффективны в снижении скачков глюкозы, которые могут иметь значительные последствия, включая воспаление, окислительный стресс, повреждение эндотелия и изменение уровня ЛПНП. Это стоит учитывать и может служить мотивацией для соблюдения диеты и умеренности в питании.

Если эта информация была полезной, пожалуйста, поделитесь ею с другом и обучите кого-то еще. Нет ничего лучше для закрепления идей. Спасибо за участие в лекции сегодня. До следующего раза — больше знаний, лучшее здоровье.

Профессор Бен Бикман про роль экстрагенов в метаболизме глюкозы и инсулинорезистентности