Ник Норвиц о гормоне лептин

Источник

В чем разница между этими двумя мышами? Это довольно очевидно, не так ли? Одна мышь толстая, а другая — худенькая. Но на самом деле я спрашиваю, почему толстая мышь толстая? Толстая мышь называется OB-OB. Это мышь с мутациями, из-за которых она не производит гормон лептин. Лептин — это гормон, который выделяется жировой тканью и другими тканями, но в основном жировой, и сигнализирует мозгу о том, чтобы уменьшить потребление пищи и увеличить расход энергии. Таким образом, сигнализация лептина может способствовать поддержанию здорового веса.

Что должно происходить: когда увеличивается жировая масса, лептин сообщает мозгу, что жира достаточно, и можно уменьшить прием пищи, и наоборот. Когда жировая масса уменьшается, уровень лептина падает, возможно, вы становитесь немного голоднее и едите больше, поддерживая гомеостаз. Когда ученые обнаружили недостаток лептина у этой мыши и как это приводит к значительному увеличению потребления пищи и ожирению, они подумали, что нашли решение проблемы ожирения. Если мы просто вернем людям или мышам лептин, они будут есть меньше, их расход энергии увеличится, и они достигнут здорового веса. Но, к сожалению, это не сработало.



Причина, по которой добавление лептина не помогает в лечении ожирения, вызванного диетой, заключается в лептиновой резистентности. Подобно инсулиновой резистентности, когда уровень инсулина повышается, потому что организм не получает сигнала, с лептином происходит то же самое: уровень лептина увеличивается, но это не приводит к увеличению его сигнализации, потому что путь сигнализации становится резистентным. Нельзя просто вводить людям лептин и ожидать, что они будут худеть, потому что в их мозгах есть лептиновая резистентность.

Вопрос, который беспокоит науку в исследовании области ожирения, заключается в том, что вызывает лептиновую резистентность на молекулярном уровне? И как мы можем преодолеть эту резистентность, восстановить чувствительность к лептину и тем самым помочь людям достичь здорового баланса веса? Об этом и идет речь в этой статье и видео.

Недавно была опубликована статья в журнале Cell Metabolism под названием «Центральная ингибиция HDAC6 восстанавливает сигнализацию лептина при ожирении, вызывая значительную потерю веса». Что такое HDAC6? Внутри клетки есть белки, которые выполняют функции. Но функции белков могут изменяться путем добавления и удаления меток. Одна из этих меток называется ацетильной группой. HDAC6, или гистондеацетилазы, удаляет ацетильные группы, деацетилируя белки и тем самым изменяя их функции. Одной из мишен HDAC6 является лептиновый рецептор, белок, который отвечает за сигнализацию лептина.

В этом интересном исследовании показано, что HDAC6 связывается с рецептором лептина, удаляет ацетильные группы и тем самым ингибирует активность рецептора лептина, снижая его чувствительность. Это имеет смысл, если рассмотреть состояния, в которых уровень HDAC6 повышается и понижается. Например, если заставлять голодать мышей, уровень HDAC6 увеличивается. Это логично, поскольку ингибирование сигнала лептина заставляет мышей испытывать голод и есть во время голодания.

Следующий шаг в этой логике, открытие того, что HDAC6 является ингибитором рецептора лептина, заключается в том, что если ингибировать ингибитор, то следует активировать этот путь. Другими словами, если ингибировать HDAC6, то следует стимулировать активность рецептора лептина при его связывании с лептином, что приведет к снижению потребления пищи и увеличению активности рецептора лептина.

Каков следующий шаг? Следующий шаг — увеличить расход энергии. Это гипотеза, с которой они работают. Они считают, что если у вас есть ожирение, вызванное диетой, и резистентность к лептину, то просто введение лептина не сработает. Но что если ввести лептин вместе с сенсибилизатором пути лептина, ингибитором HDAC6? Ингибирование ингибитора, ингибирование HDAC6 должно улучшить чувствительность к лептину и сигнализацию по этому пути.

Итак, они провели эксперимент с мышами, у которых было диетически индуцированное ожирение, и сенсибилизировали их с помощью ингибитора HDAC6. В результате мыши потеряли вес, причем эта потеря веса была специфична для жировой массы, в то время как мышечная масса сохранялась. У мышей увеличился расход энергии и снизилось потребление пищи. Они также улучшили чувствительность к инсулину и увеличили относительное сжигание жира, что проявилось в снижении коэффициента дыхательного обмена.

В итоге, в соответствии с гипотезой, ингибирование HDAC6 специфически улучшило чувствительность к лептину и способствовало всем последствиям высокой чувствительности к лептину, что привело к потере жира и улучшению расхода энергии, а также улучшению чувствительности к инсулину. Однако есть один нюанс. Когда я читаю такие статьи, я хочу перевести это в нечто, что вам интересно. Я хочу, чтобы вы прочитали и сказали: «Это интересно», но если возможно, я хочу поднять это на следующий уровень, чтобы вы поняли, что это имеет отношение к вам. Я был готов связать это с кетогенными диетами, потому что у них схожие эффекты.



Они могут улучшать чувствительность к инсулину, снижать массу жира, улучшать сжигание жира и увеличивать расход энергии, даже в рандомизированных контролируемых испытаниях на людях. Более того, кетоны, образующиеся при кетогенной диете, известны как ингибиторы классов 1 и 2. HDAC6 — это ингибитор класса 2. Это очень логично, не так ли? Кетогенные диеты с повышенным уровнем бета-гидроксибутиратов ингибируют HDAC6 и приводят к клиническим явлениям, которые мы наблюдаем у людей, в соответствии с данными, полученными на мышах. Это идеально сочетается, и именно это я собирался вам рассказать.
Но когда я готовил видео, я решил проверить, действительно ли кетоны ингибируют HDAC6. Я вернулся к научной статье Keystone, в которой сообщалось, что кетоны ингибируют HDAC классов 1 и 2. Напомню, что HDAC6 — это ингибитор класса 2. В статье была строка, которая привлекла мое внимание: да, бета-гидроксибутират ингибирует HDAC классов 1 и 2, за исключением HDAC6. То есть он не ингибирует HDAC6. Это заставило меня задуматься, почему так.
У нас есть вмешательство, которое повышает уровень молекулы бета-гидроксибутирата, ингибирующей класс молекул, которые являются целью этой статьи. Почему HDAC6, который является конкретной целью этой статьи и приводит к тем же явлениям у мышей, как и при кетогенных диетах у людей, является исключением? Почему бета-гидроксибутират не ингибирует HDAC6? Если немного антропоморфизировать природу, почему она выбрала HDAC6 как тот единственный ингибитор класса 1 или 2, который кетоны не ингибируют?
Я мог бы углубиться в это и выдвинуть убедительную гипотезу, но решил не делать этого. Я решил остановиться и записать это видео в тот момент, когда я задумался, что же здесь происходит. Причина в том, что мой отец говорил мне: «Ник, самое замечательное в науке, самое захватывающее в жизни ученого — это не когда у тебя есть данные, подтверждающие твою гипотезу. Это когда у тебя есть данные, которые полностью противоречат тому, что ты ожидал».
Сейчас я в таком состоянии, когда думал, что у меня есть логичная история, что у меня есть головоломка, которая идеально складывается. И оказывается, что это не так. У меня противоположная ситуация. Я глубоко озадачен и не имею ответа. И я хочу оставить вас с этой мыслью, потому что не уверен, смогу ли ответить на этот вопрос.



Я думаю, что хотя это может быть неприятным ощущением для некоторых, на самом деле это самое классное чувство — чувство любопытства и осознание того, что есть еще много чего для познания. Я могу даже опубликовать свои размышления в комментариях под видео для тех, кто хочет их увидеть. Но сейчас я хочу, чтобы вы просто остановились и почувствовали это любопытство: подождите, что здесь происходит? Почему это происходит? Я считаю, что это действительно интересно и здорово. Надеюсь, вы согласны.

Ник Норвиц употреблял 6000 калорий в день, и что из этого вышло