Я профессор Бен Бикман, биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Спасибо, что присоединились ко мне сегодня. Это тема, которая давно назревала, особенно для ученого, изучающего жировую ткань, а именно липедему. Это тема дня — липедема. За последние несколько лет меня, вероятно, больше всего спрашивали именно об этом, и мне потребовалось время, чтобы изучить ее достаточно, чтобы говорить об этом. Надеюсь, информация будет полезной.
Прежде чем углубиться в липедему как расстройство, важно понять структуру жировой ткани. Каждая жировая клетка, или адипоцит, состоит в основном из одной большой липидной капли или жирового пузыря. Остальные части клетки, такие как ядро или митохондрии, занимают очень мало места и сжаты к краю клетки. Когда вы смотрите на жировую клетку под микроскопом, как мы делаем в моей лаборатории, вы видите просто большое пустое пространство, которое выглядит как большой пузырь. Жировые клетки, несмотря на то, что я называю их пузырями, действительно являются хорошей аналогией, о причинах которой я расскажу позже.
Когда вы думаете о пузыре, вы представляете себе большую сферическую форму. Но на самом деле, если начать складывать пузыри, вы увидите, что они начинают образовывать углы. Жировые клетки имеют полиэдрическую форму. Когда жировые клетки начинают агрегироваться и соединяться, как в жировой ткани, они упаковываются в структуру. Эта полиэдрическая или угловая форма с множеством прямых граней возникает из-за того, что клетки немного деформируются. Они слегка сжимаются, когда упаковываются вместе, подобно сотам, хотя и не в аккуратные шестиугольники.
Если мы упаковываем пузыри вместе, то на месте их соприкосновения сфера перестает быть круглой и становится прямой линией. Представьте пузырь, окруженный другими пузырями. Если смотреть на него сверху, можно сказать, что он имеет полиэдрическую форму. Это отличная идея.
Теперь, как эта структура организована? Как она поддерживает свою форму? Полиэдрические адипоциты встроены в сеть коллагеновых волокон. Коллаген будет очень важной частью этой истории, когда мы перейдем к липедеме. Коллагеновые волокна обвивают адипоциты и поддерживают жировую структуру, а также питаются кровеносными сосудами, которые обеспечивают ткань питательными веществами и удаляют отходы. Кроме того, они получают питание от лимфатической ткани, что также важно для липедемы — лимфатический поток.
Лимфа — это жидкость, окружающая клетки. Это вода и другие жидкости, находящиеся вне клеток, которые медленно удаляются. Эта жидкость попадает в лимфатические сосуды. Лимфа отделяется от кровотока. Я упоминал, как коллаген помогает создать каркас вокруг каждой отдельной жировой клетки. Это важно, поскольку в жировой ткани содержится множество жировых клеток, и коллаген переплетен вокруг всех них. Откуда берется коллаген? Жировые клетки его не производят. Коллаген вырабатывается фибробластами, которые представляют собой другой тип клеток, хотя они имеют общее происхождение с жировыми клетками. Таким образом, в жировой ткани много жировых клеток.
Но у нас также есть много жировых клеток и значительное количество фибробластов. Фибробласты в жировой ткани играют ключевую роль в производстве и организации так называемой внеклеточной матрицы. Внеклеточная матрица — это термин, обозначающий всю структуру вокруг клеток, включая коллаген. Коллаген действительно является основной частью внеклеточной матрицы. В жировой ткани фибробласты способствуют способности ткани расширяться и сокращаться, что, конечно, необходимо для хранения и мобилизации жира. Кроме того, фибробласты играют важную роль в заживлении и ремоделировании ткани. Если человек набирает вес, необходимо изменить некоторые вещи. Если он теряет вес, тоже нужно что-то изменить. Если произошло повреждение, травма, необходимо восстановить структуру, отремонтировать кровеносные сосуды и так далее. Это все функции фибробластов, которые являются вторичными клетками в жировой ткани, где основными являются жировые клетки, адипоциты. На самом деле, существует много других типов клеток, но фибробласты особенно важны в контексте липедемы.
Теперь, когда мы заложили основу для понимания работы жировой ткани, давайте перейдем к подтемам, связанным с липедемой. Я хочу рассмотреть липедему через серию вопросов. Первый вопрос: как коллаген влияет на липедему? Теперь, когда вы понимаете, что коллаген является важной частью структуры жировой ткани, как он изменяется при липедеме? Во-первых, нужно установить, что коллагена слишком много. Признаюсь, когда я впервые услышал о липедеме, я думал, что это просто проблема жировых клеток. Липедема — это измененное накопление жировой ткани, при котором человек, в основном женщина, накапливает жир таким образом, что это вызывает сильную боль. Это очень неудобный и жесткий тип жира. В то время как обычно, особенно у женщин с большим количеством подкожного жира, который мы обсуждали ранее, жир, хранящийся прямо под кожей, обычно очень мягкий. Его можно щипать и трясти.
Это жир, который также хранится под кожей, но становится очень жестким и твердым, что вызывает сильную боль у человека. Ранее я считал липедему проблемой жировых клеток, но теперь у меня другое мнение. В ходе подготовки к этой дискуссии я пришел к выводу, что липедема — это проблема соединительной ткани, такой как коллаген.
Как коллаген изменяется при липедеме? Прежде всего, его слишком много. При липедеме часто наблюдается чрезмерная выработка коллагена фибробластами. Это увеличение может привести к избыточному отложению коллагена в жировой ткани. То, что должно быть тонкой и податливой стенкой коллагена вокруг жировой клетки, становится толще и жестче. Это можно подтвердить биопсиями жира у людей с липедемой. Если провести биопсию жира в области с липедемой и в области без нее, например, в бедре женщины и затем в трицепсе или верхней части руки, то в нижних конечностях с липедемой будет обнаружен гораздо более толстый слой внеклеточного матрикса, который в основном состоит из коллагена. Он становится очень толстым. То, что должно было быть податливым мешком коллагена, превращается в толстую кирпичную стену, которая начинает физически давить на жировую клетку.
Кроме того, независимо от количества, происходят изменения в структуре коллагена. Коллаген при липедеме может становиться более фиброзным, что означает, что он становится толще и жестче. Таким образом, независимо от общего количества, природа коллагена начинает меняться. Это известное явление в коллагене. У человека и всех животных есть различные типы коллагена, но он начинает вести себя как другой тип коллагена — более жесткий. Интересно, что подкожный жир обычно содержит более мягкий тип коллагена, тогда как висцеральный жир имеет более жесткий тип коллагена. Это почти похоже на то, что подкожный жир принимает характеристики коллагена висцерального жира, становясь более жестким и менее податливым, что усугубляет проблему.
Все это, конечно, влияет на функциональность жировой ткани. Измененная структура коллагена может привести к снижению эластичности ткани и увеличению жесткости. Потеря эластичности, как следует из названия, означает, что она становится менее упругой и менее податливой.
Так что он не может растягиваться и восстанавливаться так же хорошо. Это делает жировую ткань гораздо более жесткой, что может способствовать боли и чувствительности, а также приводить к нарушению лимфооттока и задержке жидкости. Вот откуда возникает отек. Отек — это биологический термин, который обозначает избыток жидкости вне клетки, обычно накапливающейся в конечностях. В результате этого возникает отек, что является важной частью процесса.
Теперь перейдем к вопросу: почему коллаген является проблемой? Мы уже прояснили, что такое коллаген и как он неправильно функционирует при липедеме — его слишком много, и он слишком жесткий. Но почему это проблема? Рассмотрим несколько причин.
Во-первых, это увеличение жесткости тканей. Когда коллаген накапливается и становится более фиброзным или жестким, жировая ткань становится более жесткой и менее гибкой. Эта увеличенная жесткость может создавать давление на жировые клетки и, что важно, на близлежащие нервы. Нервы — это то, к чему мы вернемся позже. Это, конечно, может привести к дискомфорту и боли. Помните, что вся боль воспринимается в мозге через нервы. Проблема должна как-то передаваться в мозг, который воспринимает это как боль или дискомфорт.
Во-вторых, это ухудшение кровообращения и лимфатического оттока. Лимфатическая система — это параллельная система к кровеносным сосудам. В то время как кровеносные сосуды представляют собой довольно замкнутую систему, лимфа постоянно выводит избыточную жидкость вокруг клеток и возвращает ее в кровоток через свои сосуды. Если лимфатический отток нарушен, это приведет к задержке лимфы или воды. Лимфа — это водянистая смесь, в основном состоящая из воды, некоторых белков и клеток.
Если у вас нарушена лимфатическая циркуляция, то лимфа или жидкость застаиваются. Это чаще происходит в конечностях, особенно в ногах и руках, где гравитация тянет воду вниз, что затрудняет её возвращение.
Возвращаясь к жировой ткани и липедеме, жесткость коллагеновой матрицы вокруг жировых клеток может сжимать кровеносные сосуды и лимфатические каналы, что нарушает циркуляцию. Сниженный кровоток может привести к ишемии, когда клетки начинают страдать от недостатка кислорода, что вызывает боль. Также нарушенный лимфоотток может привести к лимфедеме — отеку конечностей.
Это, конечно, приведет к отекам и воспалению, что, как мы обсудим позже, связано с болью. Воспаление усиливает чувствительность к болевым сигналам. Я упоминал о сжатии нервов, и давайте вернемся к этому. Фиброзная и жесткая жировая ткань может сжимать и даже захватывать нервы внутри жировой ткани. Это сжатие нервов может вызывать боль, которая легко становится хронической и значительно влияет на качество жизни.
Еще одна проблема коллагена заключается в воспалительных реакциях. Измененная тканевая среда внутри фиброзной ткани с нарушенной динамикой жидкости может способствовать воспалительным реакциям, а хроническое воспаление может быть источником боли. Воспалительные медиаторы напрямую стимулируют болевые окончания и усиливают чувствительность к болевым сигналам. Это объясняет, почему женщины или люди с липедемой испытывают такую сильную боль и как это влияет на их качество жизни.
Почему коллаген является проблемой? Когда клетки начинают изолироваться и нарушается кровоток и лимфоотток, создается жесткая структура. Механическое напряжение, оказываемое на адипоциты жестким коллагеном, может привести не только к дисфункции клеток, но и к их гибели. Поэтому в жировой ткани при липедеме наблюдается значительно более высокий уровень апоптоза жировых клеток.
На протяжении этого обсуждения я больше упоминал женщин, чем мужчин. Почему женщины страдают от липедемы гораздо чаще, чем мужчины?
Существуют оценки, согласно которым липедема затрагивает более 10% всех женщин. У мужчин это число незначительно и практически неизвестно. Липедема почти исключительно встречается у женщин и может начинаться или ухудшаться в периоды значительных гормональных изменений, особенно в три момента: в период полового созревания, беременности и, в меньшей степени, в менопаузе. В основном это половое созревание и беременность, менопауза встречается реже. Также существует генетический или семейный компонент. Следует уточнить, что генетический компонент зависит от пола, а семейный компонент представляет собой естественную вариацию, наблюдаемую среди людей. У некоторых людей могут возникать проблемы в рамках семейной линии без четкого генетического объяснения.
Теперь, когда мы это обсудили, можно сделать вывод о том, что должны быть различия в половых гормонах. Это логичное и вероятное заключение. Почему женщины испытывают липедему гораздо чаще, чем мужчины? Вероятно, из-за значительно более высоких уровней эстрогенов. Напомню, что нет отдельного гормона, называемого эстрогенами. Эстрогены — это прототипические женские половые гормоны. У мужчин также есть эстрогены, но в гораздо меньших количествах.
Какова роль эстрогена в липедеме? Давайте уточним, потому что я рассматривал это через призму фибробластов, которые производят слишком много плохого коллагена, что начинает сжимать жировые клетки. Жировые клетки сами по себе не являются основной проблемой. Липедема — это не расстройство жира, а расстройство соединительной ткани. В семействе фибробластов есть такие клетки, как миофибробласты, которые представляют собой специализированные клетки, происходящие от фибробластов. Фибробласты могут превращаться в миофибробласты, и они гораздо более агрессивны в производстве коллагена, что приводит к образованию фиброзной ткани или, как иногда говорят, рубцовой ткани. Когда происходит значительное увеличение фиброза и утолщение коллагена, обычно за это отвечают миофибробласты. Эстроген может влиять на дифференцировку или активацию превращения фибробластов в миофибробласты. Поэтому у тех, кто имеет семейную предрасположенность, когда молодая женщина начинает проходить через период полового созревания и у нее происходит значительное увеличение эстрогенов, неудивительно, что начинают происходить изменения.
В основном, эстрогены стимулируют преобразование доброкачественных фибробластов, которые производят нормальное количество коллагена, в более агрессивные миофибробласты, производящие более агрессивную форму коллагена. Это преобразование от «счастливого» фибробласта к агрессивному миофибробласту с изменением в производстве коллагена, как правило, происходит через активируемый эстрогенами путь, известный как TGF бета. TGF бета — это тип фактора роста тканей. Это потенциальная область терапии, хотя TGF бета участвует во многих процессах. Ведутся некоторые исследования, изучающие регуляцию TGF бета как терапию для липедемы.
Таким образом, эстрогены вызывают активацию или преобразование фибробластов в миофибробласты. Эффект эстрогенов на активность фибробластов и миофибробластов может варьироваться в зависимости от ткани. Например, в репродуктивных тканях, таких как матка, влияние эстрогенов на функцию фибробластов очень выражено, включая стимуляцию роста миом, что связано с избыточным количеством коллагена и внеклеточного матрикса. Эстрогены играют свою роль в стимуляции активности фибробластов в таких тканях, как матка. Однако существует влияние и на нерепродуктивные ткани, такие как кожа и легкие.
Теперь, чтобы усложнить ситуацию и объяснить, почему мужчины могут испытывать это, несмотря на значительно более низкие уровни эстрогенов, проблема может заключаться в самих жировых клетках. Мы уже обсуждали, что жировые клетки выражают фермент, называемый ароматазой, который отвечает за преобразование андрогенов, таких как тестостерон, в эстрогены. В случае женщины, если измерить уровень циркулирующих эстрогенов, он может быть нормальным. Но если взять биопсию жировой ткани при липедеме, может оказаться, что в ее жировых клетках уровень ароматазы значительно выше. Таким образом, когда андрогены, такие как тестостерон, проходят через жировые клетки, они поглощаются и высвобождаются в виде эстрогенов, но это оказывает только местное воздействие. Это явление в эндокринологии называется паракринным эффектом.
Если у женщины больше жировой ткани, которая чрезмерно вырабатывает ароматазу, это может означать, что её жировая ткань производит слишком много эстрогенов. Эти эстрогены не попадают в общий кровоток, но достаточно, чтобы активировать фибробласты, находящиеся рядом. Здесь вступает в силу паракринный феномен. Одна жировая клетка производит много эстрогенов и выделяет их, что стимулирует соседние фибробласты, превращая их в миофибробласты и заставляя их вырабатывать более толстый коллаген, что в конечном итоге способствует липедеме. Это важный аспект, который отделяет уровень эстрогенов в крови от липедемы, но при этом сохраняет акцент на эстрогенах, которые вырабатываются в жировой ткани и действуют на соседние клетки, в данном случае на фибробласты.
Независимо от уровня эстрогенов, может быть разница в экспрессии рецепторов эстрогенов. Это еще одна потенциальная область исследования и терапии липедемы, где предполагается, что не количество эстрогенов, а чрезмерная чувствительность к ним играет роль. Возможно, фибробласты имеют слишком много рецепторов эстрогенов, что делает их слишком чувствительными к этим гормонам и приводит к чрезмерной реакции. В результате фибробласты становятся миофибробластами и активно производят более толстый коллаген.
Теперь, подводя итоги, надеюсь, вы понимаете, почему липедему иногда называют адипофасциальным расстройством. Адипофасциальное — это сочетание слов, где «адипоз» означает жировую ткань, а «фасция» относится к соединительной ткани. Исследования показывают, что фибробласты, отвечающие за производство и поддержание соединительной ткани, особенно через выработку коллагена, могут играть роль в патофизиологии или происхождении липедемы.
Теперь перейдем к следующей теме: почему это так сильно болит?
Теперь я говорю об этом бережно, потому что это основано на отчетах людей с липедемой, которые отмечают, что это очень болезненно. В то время как у кого-то другого, у кого такое же количество жира, но без липедемы, это не вызывает боли. Им может быть трудно двигаться из-за количества жира, но боли нет. Липедема, напротив, вызывает боль. Это явление связано как с механическими, так и с биохимическими факторами. Существует механическое ограничение, которое буквально раздражает нервы. Затем есть биохимический эффект, когда сигналы активируют нервы, которые отправляют сигнал в мозг о том, что мы сейчас ощущаем боль.
Я хотел бы упомянуть два момента. Первый — это простая физика: давление и напряжение. Фиброз и избыток жира, который давит на свои ограничения, могут создавать физическое давление на ткани в этой области, включая нервы. Нервы находятся повсюду, и они как бы зажаты между двумя твердыми поверхностями, и давление может непосредственно стимулировать нервные волокна. Это будет стимул, вызванный давлением. Таким образом, это один из способов активации нерва, и это будет восприниматься как болевое ощущение.
Следующий момент, касающийся боли, — это воспаление. Я уже упоминал об этом, но липедема связана с хроническим воспалением. Это в значительной степени происходит от самих жировых клеток и других близлежащих клеток, таких как фибробласты. Воспалительные клетки в напряженной жировой ткани выделяют цитокины и другие химические медиаторы, такие как субстанция P и простагландины. Эти вещества могут не только непосредственно стимулировать ощущение боли, но и усиливать чувствительность к сигналу.
Таким образом, если сигнал боли должен восприниматься как «пять», то другие сигналы могут усилить его, превращая его в «восемь» или «девять» из десяти. Это основные причины. Я рассматриваю это как механические источники боли, связанные с давлением и напряжением, и биохимические пути, активирующие боль через воспаление и подобные медиаторы.
Теперь последняя часть: что можно с этим сделать?
Это, конечно, то, что интересует любого человека с липедемой. Я надеюсь, что моя парадигма помогла изменить взгляд на проблему, уходя от центристского подхода к жировой ткани. Мы не должны ограничиваться только жировой тканью для понимания липедемы; важны также соединительная ткань, коллаген и другой тип тканей, а именно фибробласты.
Что касается традиционных методов лечения, то многие с липедемой могут посмеяться над ними, зная, насколько кратковременным может быть облегчение боли. Первый метод — компрессионная терапия. Это способ помочь жидкости покинуть конечность, когда лимфатический дренаж и циркуляция нарушены, а коллаген становится все более жестким и фиброзным. Если поддерживать компрессию, это облегчает возвращение жидкости. Это похоже на компрессионные чулки или рукава, которые используются при обычном отеке.
Следующий метод — ручной лимфодренаж. Это, по сути, массаж, который может быть очень болезненным. Физическое прикосновение к конечности может вызывать сильную боль. Тем не менее, это терапия, при которой массаж выполняется с поднятой конечностью, чтобы помочь лимфе вернуться и уменьшить отек в этой области. Физическая терапия также направлена на улучшение подвижности и восстановление дренажа и кровообращения.
Вибрационная терапия использовалась ранее. Это может быть что-то простое, например, стоять на вибрационной платформе. Считается, что вибрация стимулирует сокращение и расслабление мышц, что помогает удалить жидкость из конечности, особенно из ног. Ультразвуковая терапия, особенно низкоинтенсивный импульсный ультразвук, также может быть полезна. Этот тип терапии использует акустические волны и, как считается, помогает смягчить ткань, которая представляет собой жесткую стенку коллагена вокруг жировых клеток. Ультразвук может немного ослабить эту ткань, что улучшает не только физические ощущения и уменьшает давление на нервы, но и способствует улучшению кровообращения.
Теперь о липосакции — это немного спорный метод, и результаты противоречивы. Я обычно говорю о липосакции в негативном ключе, потому что, если кто-то делает это из-за желания выглядеть лучше, жировая ткань просто вырастет снова в другом месте тела. В случае с липедемой это также может быть проблематично.
Можно привести более убедительные доводы в пользу того, что липосакция губ является эффективным методом для уменьшения объема конечностей и облегчения боли, связанной с липедемой, а также для улучшения качества жизни, по крайней мере временно.
Одной из моих озабоченностей по поводу липосакции является возможность повреждения лимфатических сосудов и лимфатических узлов, которые являются важными станциями для возвращения лимфы. Это, конечно, может усугубить отеки. Существует компромисс: разные виды вмешательства с липосакцией направлены на уменьшение липедемы. Липосакция, спроектированная с учетом сохранения лимфатических структур, является важным аспектом.
Что касается потери веса, я понимаю, что многие с липедемой устали слышать об этом. Если есть возможность уменьшить жировые клетки, это, безусловно, снизит давление, но потеря веса не является легкой задачей. Жировые клетки при липедеме, как правило, более упрямые, чем обычные жировые клетки, что может быть связано с измененным кровообращением.
Классически все говорят: ешьте меньше, больше двигайтесь. Это чистая термодинамика и сокращение калорий. Да, сокращение калорий может сработать, но это всегда краткосрочный эффект, поэтому я никогда не рекомендую такой подход.
Недавно была опубликована статья, которая может быть интересна. В апреле 2024 года вышла работа под названием «Эффективность низкоуглеводной диеты на боль и качество жизни у женщин с липедемой: рандомизированное контролируемое исследование». В исследовании участвовали 70 женщин с подтвержденной липедемой, средний возраст которых составил 47 лет, а средний индекс массы тела — 37, что указывает на избыточный вес.
Они были на низкокалорийных диетах, одна из которых была очень низкоуглеводной, а другая — с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. Если бы все калории были равны, разницы не должно было бы быть, но это не так. Низкоуглеводная диета привела к почти тройному снижению жировой массы за восемь недель исследования и почти в четыре раза большему снижению боли.
Измерения, проведенные с помощью различных опросов о качестве жизни, показали, что низкожировая версия диеты в каждом случае уступала низкоуглеводной диете. Это касалось и опросов, связанных с ощущением боли. Интересно, что снижение боли не полностью совпадало с потерей жира или веса, но все же было в четыре раза сильнее. Это указывает на наличие другого эффекта от низкоуглеводной диеты, которая, конечно, увеличивает уровень кетонов.
Некоторые исследования, спонсируемые компанией American Ketone, показывают, что экзогенные кетоны полезны для женщин с липедемой. Я рекомендую ознакомиться с работами Сиобан Хаггинс, которая является пионером в этой области. Это может быть связано с противовоспалительным эффектом кетонов, которые известны своей способностью снижать воспаление. Поскольку воспаление не только инициирует ощущение боли, но и усиливает чувствительность к сигналам, блокировка воспаления может помочь уменьшить боль. При этом наблюдалась и значительная потеря жира — в три раза больше, что довольно существенно.
В другом исследовании, опубликованном в 2023 году, автором которого является Гжегож Езиорек, снова было установлено, что низкоуглеводная диета значительно снижает жировую массу и объем ног у женщин с липедемой, а также приводит к заметному снижению уровня боли. Это дает надежду на то, что, несмотря на предыдущие попытки диет, не все калории нужно сокращать. Возможно, более значительный эффект можно получить, выбирая сокращение углеводов вместо жиров.
Я надеюсь, что это было полезно. Напоминаю о своем изменении парадигмы: рассматриваю липедему не как проблему жировых клеток, а как проблему коллагеновых фибробластов. Эстрогены увеличивают активность фибробластов, что приводит к чрезмерной продукции коллагена, который сжимает не только жировые клетки, но и нервы, вызывая значительную боль и затрудняя возврат лимфы, что приводит к отекам и усиливает боль. Это механические и биохимические факторы, способствующие дискомфорту.
