Профессор Бен Бикман об алкоголе и его влиянии на инсулинорезистентность

Источник

Я профессор Бен Бикман, биомедицинский ученый, специализирующийся на метаболизме, и профессор клеточной биологии. Спасибо, что присоединились к нашему обсуждению. Сегодня мы рассмотрим тему, по которой у меня было много вопросов на протяжении многих лет, что свидетельствует о том, насколько это распространенная проблема — алкоголь и его влияние на инсулинорезистентность.

Существует множество аспектов, связанных с потреблением алкоголя, но мы сосредоточимся исключительно на метаболизме и инсулинорезистентности. Если я иногда упоминаю этанол или алкоголь, это синонимы. Я могу использовать оба термина в зависимости от конкретного исследования, о котором говорю.

Инсулинорезистентность, вызванная алкоголем, действительно существует. Этанол способен вызывать инсулинорезистентность как напрямую, так и косвенно. Существует несколько молекулярных механизмов, ответственных за это. Другими словами, алкоголь может вызывать инсулинорезистентность через различные методы и пути. Мы обсудим все это в нашем сегодняшнем разговоре.

Для ясности и простоты начнем с прямого влияния этанола на инсулинорезистентность. Существуют и другие факторы, которые также важны и влияют на общий эффект алкоголя. Когда мы рассматриваем человека, который употребляет алкоголь хронически или даже время от времени, важно учитывать, что влияние алкоголя выходит за рамки прямого эффекта. Оно продолжает оказывать влияние, которое становится более широким и длительным.

Давайте сначала рассмотрим прямое влияние, как я уже упоминал. Я написал много статей на эту тему.

В 2000 году была опубликована работа, в которой установлено, что этанол непосредственно ингибирует действия инсулинового рецептора. Инсулин — это пептидный гормон, который не может проникать в клетку. Чтобы инсулин мог сообщить клетке, что делать, он должен связаться с рецептором. После связывания инсулина с рецептором начинается серия событий, в результате которых клетка реагирует на инсулин. Работа Seeler и др. в 2000 году показала, что этанол способен нарушать сигнал на самом начальном этапе, блокируя некоторые эффекты на уровне субстрата инсулинового рецептора, IRS, или конкретно IRS-1.

Если инкубировать клетки с этанолом и затем добавить инсулин, сразу же наблюдается снижение чувствительности. Также работа Shelmet и др. в 1988 году показала, что этанол быстро увеличивает продукты окислительного стресса или реактивные кислородные виды. С увеличением окислительного стресса происходит изменение состояния фосфорилирования или активации некоторых ферментов в инсулиновом пути или каскаде сигнализации инсулина. Когда инсулин приходит к клетке и сообщает ей, что делать, это запускает серию событий, где один фермент влияет на другой. Изменение окислительного стресса под воздействием этанола начинает нарушать этот процесс.



Работа Onishi и др. в 2003 году показала, что эти эффекты могут затрагивать GLUT4 — транспортёр глюкозы, который присутствует в скелетных мышцах и жировой ткани. Когда инсулин взаимодействует со скелетной мышцей и жировой тканью, он запускает каскад событий, в результате которого GLUT4 выходит из клетки и открывает «дверь» на поверхности клетки, позволяя глюкозе проникать внутрь. Однако работа Onishi и др. в 2003 году показала, что инкубация с этанолом нарушает этот процесс, что является дополнительным доказательством инсулиновой резистентности, вызванной этанолом.

Эти данные касаются клеточного уровня, что важно, поскольку это подтверждает возможность таких эффектов на уровне клетки. Однако для меня, как для биолога и физиолога, важно также выяснить, переводится ли этот эффект на уровень всего организма. Если этого не происходит, то, на мой взгляд, это становится менее значимым.

Однако, инсулинорезистентность, вызванная этанолом, наблюдается на клеточном уровне. В трех случаях, о которых я только что упомянул, это действительно отражается на уровне всего организма. Я нашел убедительные доказательства у людей, используя тесты на переносимость глюкозы. Есть несколько статей, например, Nagoro и др., 2005 года, и Metz, 1969 года. Это старая работа, но она мне нравится больше всего, и я поделюсь ею через мгновение.

В обеих этих работах здоровые испытуемые пили глюкозный раствор, как обычно, а затем отслеживали их уровень глюкозы и ответ инсулина на эту нагрузку. В первой статье Nagoro 2005 года испытуемыми были здоровые люди, не алкоголики и не диабетики. Когда они пили этанол перед тестом на переносимость глюкозы, это приводило к значительно более высокому ответу инсулина через 30 минут, особенно. Ответ инсулина был значительно выше, примерно на 50%.

Интересно, что в нескольких исследованиях, которые я изучал в подготовке к этой дискуссии, включая работу Metz и др., также обнаружено, что ответ инсулина на глюкозу примерно на 50% выше в нескольких исследованиях. Это действительно указывает на снижение чувствительности к инсулину, то есть инсулин не работает так эффективно в ответ на эту нагрузку глюкозой. В этом случае организму требуется значительно больше инсулина — на 50% больше, чтобы справиться с тем же количеством глюкозы, что указывает на довольно глубокие метаболические изменения, происходящие только из-за добавления небольшого количества этанола в систему.

Помните, что это живые люди, а не клетки. И Nagoro, и Metz, а также другие исследователи обнаружили, что для любого количества глюкозы организму требуется примерно на 50% больше инсулина, чтобы получить тот же ответ. Некоторые из вас могут подумать, что мы хотим быть более конкретными, и я понимаю это как ученый, как базовый ученый или клеточный биолог, изучающий механизмы инсулинорезистентности. Я хочу пройти весь этот путь от начала до конца.

Во всех этих случаях есть несколько статей, которые находят общий липотоксический промежуточный продукт. Пожалуйста, обратитесь к моему предыдущему уроку по метаболизму, озаглавленному «Энергетическая токсичность», где я развенчиваю общий миф о том, что существует врожденная патогенность энергии, калорий или жиров. На самом деле это особый тип липида — церамиды. Я выступаю за идею, что церамиды являются ключевой внутриклеточной причиной инсулинорезистентности, даже в случае с этанолом. Это было показано в многочисленных, особенно исследованиях на животных, где можно извлечь ткани, такие как мышцы, печень и мозг животного.

Вы можете получить сердце от животного. Получить образец мозга или сердца от человека невозможно. Даже получить образец печени будет сложно. В исследованиях на грызунах обнаружили, что при лечении или потреблении этанола уровень церамидов повышается во всех этих тканях: в печени, в мозге и в сердце, что приводит к повреждению этих тканей и, безусловно, к инсулинорезистентности.

На данном этапе разговора я сосредоточился на прямых эффектах и надеюсь, что ясно дал понять, что этанол способен непосредственно вызывать инсулинорезистентность на уровне клетки и всего организма в исследованиях на людях. Существует несколько механизмов, которые вызывают это промежуточное действие, приводящее к инсулинорезистентности в ответ на этанол. Церамиды, как я уже упоминал, непосредственно вмешиваются и предотвращают фосфорилирование или активацию критического фермента, называемого AKT, в инсулиновом пути. Это прямой эффект.

Теперь перейдем к косвенным эффектам. Я хочу поговорить о трех косвенных причинах инсулинорезистентности в ответ на алкоголь: сахар, сон и субстрат. Первое — сахар. Многие алкогольные напитки содержат много сахара: коктейли, пиво и некоторые сладкие вина. Все они содержат от умеренного до очень высокого количества сахара. Учитывая некоторые данные о людях, когда вы сочетаете глюкозу с этанолом, вы усиливаете эффект. Этанол сам по себе не вызывает инсулиновый ответ, что, вероятно, важно отметить. Но его часто потребляют не в одиночку, а с чем-то другим, будь то сахар в напитке или крахмалы в орехах или другой еде, которую человек может есть во время употребления алкоголя. Сахар часто присутствует в той или иной форме, и это усиливает комбинацию, что приводит не только к значительно более высокому уровню глюкозы, но и к значительно более высокому уровню инсулина. Инсулин работает усерднее и в конечном итоге терпит неудачу, пытаясь контролировать уровень глюкозы в крови. Как вы можете представить, по мере того как человек продолжает потреблять алкоголь ежедневно, это начинает способствовать более хроническому развитию инсулинорезистентности. Теперь перейдем к следующему.



Сахар — это очевидный пример. Избыточное потребление углеводов приводит к инсулинорезистентности, и это очень важно. Данные показывают, что высокое потребление углеводов может вызвать инсулинорезистентность всего за семь дней. Если здоровые люди с нормальной чувствительностью к инсулину употребляют около 300 граммов углеводов, что несложно сделать, уровень инсулина может оставаться повышенным до 10-12 часов. Таким образом, становится очевидным, как могут накапливаться хронические всплески инсулина.

Алкоголь сам по себе не является патогенным, но когда люди продолжают его употреблять, что происходит довольно часто из-за потребления большого количества рафинированных углеводов и сахаров, это может привести к проблемам. Сахар — это первый косвенный эффект алкоголя, вызывающий инсулинорезистентность.

Следующий момент — это сон. Это удивляет многих, так как большинство считает, что алкоголь помогает уснуть. Действительно, исследования показывают, что алкоголь сокращает время, необходимое для засыпания, но при этом ухудшает качество сна, нарушая его структуру и снижая общее качество. В результате люди спят хуже после употребления алкоголя, что связано с повышением уровня стресса, особенно кортизола. Одна плохая ночь сна увеличивает уровень кортизола на следующий день, что, в свою очередь, может привести к инсулинорезистентности.

Первое исследование, проведенное Таккаром в 2015 году, опубликованное в журнале "Alcohol", показало, что у здоровых неалкоголиков острое употребление алкоголя действительно сокращает время засыпания, но во второй половине ночи качество сна значительно ухудшается: уменьшается количество REM-сна и увеличивается двигательная активность, что похоже на синдром беспокойных ног.

Второе исследование, проведенное в 2019 году, также подтверждает, что алкоголь нарушает архитектуру сна, вызывает значительную бессонницу и нарушает циркадные ритмы, что приводит к дневной сонливости. Эти два исследования — лишь малая часть множества работ, подтверждающих, что алкоголь вызывает значительные нарушения сна.

Плохой сон приводит к повышению уровня стресса, особенно кортизола, что напрямую вызывает инсулинорезистентность. Таким образом, мы имеем два косвенных эффекта: содержание сахара в алкоголе, которое вызывает повышенный инсулиновый и гликемический ответ, и нарушения сна, которые также ухудшают инсулиновую сигнализацию.

Третий косвенный эффект — это конкуренция субстратов. Основные источники энергии в организме — это глюкоза и жиры. Когда алкоголь попадает в организм, он требует приоритетного использования, что приводит к повышению уровня глюкозы и жиров в крови. Это объясняет накопление жира в печени, но важно отметить, что само по себе накопление триглицеридов не вызывает инсулинорезистентность. Однако, если накопление жира сопровождается воспалительными маркерами, это может привести к инсулинорезистентности.

В заключение, я хотел бы упомянуть воспаление как еще один косвенный фактор. Воспаление может быть связано с нарушением целостности кишечных стенок, что также может способствовать инсулинорезистентности.

Эпителий. Я уже говорил об этом ранее и буду говорить об этом еще много раз в будущем, потому что это актуально. Вы, конечно, слышали о концепции «протекающего кишечника». Обычно эпителий представляет собой хорошо контролируемый слой клеток, и то, что попадает из кишечника в организм, контролируется самими клетками эпителия. Они распознают молекулы и говорят: «Я тебя знаю, можешь пройти». Клетка захватывает молекулу на переднем конце и затем освобождает её в организме на заднем конце. Это очень контролируемый процесс, происходящий внутри самой клетки. Аналогично, клетка может распознать что-то и сказать: «Ты здесь не нужен, не можешь пройти».

Однако этанол нарушает этот процесс. Представьте, что одна клетка находится рядом с другой, и соединение между ними настолько плотное, что начинает открываться. Теперь у нас появляется парацеллюлярный транспорт. Клетка говорит: «Я тебя распознаю, ты не можешь пройти». Но, о, ты просто проскользнул мимо меня. Таким образом, контроль за веществами нарушается, и это происходит из-за этанола. Интересно, что фруктоза делает то же самое, хотя, возможно, в меньшей степени. То, что должно быть очень плотным соединением, становится проницаемым, и теперь вещества могут проходить.

Одно из веществ, которое я изучал широко, это липополисахарид (LPS). Это молекулы, находящиеся на поверхности бактерий, которые в изобилии присутствуют в кишечнике. Хотя они безопасны в кишечнике, они не должны попадать в кровь. Когда они проходят через зазор между эпителиальными клетками кишечника, они попадают в организм и вызывают хроническое воспаление или системное воспаление. В моей работе было установлено, что LPS связывается с определенными рецепторами на клетках, заставляя клетку увеличивать выработку церамида.

Таким образом, мы снова видим косвенное влияние алкоголя на развитие инсулинорезистентности через всасывание LPS из «протекающего кишечника», что вызывает воспаление, а затем воспалительные пути приводят к производству церамида. Церамиды, в свою очередь, начинают блокировать сигнал инсулина, что приводит к инсулинорезистентности. Это, если хотите, будет четвертой из этих косвенных причин.



Теперь вы эксперт в том, как алкоголь вызывает метаболические проблемы, в частности, множество проблем, сосредоточенных на его роли в развитии инсулинорезистентности. Это важно, потому что инсулинорезистентность является самым распространенным заболеванием в мире. Учитывая, насколько это распространено, это действительно очень распространенное заболевание.

Если вы ищете решение этой проблемы и не интересуетесь миром алкоголя, первое, что вы должны сделать, — это рассмотреть возможность активного обращения за помощью. Начните с установления своих границ, потому что это может иметь серьезные последствия. И может случиться так, что вас просто проигнорируют.

Помните, что время, знания и здоровье имеют значение.

Доктор Бен Бикман о анаболической резистентности, старении и здоровье мышц