Профессор Бен Бикман про роль экстрагенов в метаболизме глюкозы и инсулинорезистентности

Источник

Я профессор Бен Бикман, биомедицинский ученый и профессор клеточной биологии. Тема нашей лекции — специфические метаболические эффекты эстрогенов, особенно их влияние на уровень глюкозы в крови и общий метаболизм глюкозы.

Это тема, которая интересует меня как метаболического ученого, поскольку большая часть моей работы сосредоточена на гормоне инсулине. Инсулин регулирует множество метаболических процессов, и наиболее известен своей ролью в регуляции глюкозы. Однако инсулин не одинок; у него есть другие влияния, которые, в свою очередь, на него влияют. Это очень сложный процесс, и в этой лекции я расскажу о роли эстрогена.

В ходе лекции, хотя основное внимание будет уделено эстрогенам, я также хочу немного поговорить о роли прогестерона, поскольку он вносит интересные нюансы и контраргументы в обсуждение эстрогенов. Говоря о гонадах, я имею в виду яичники у женщин и яички у мужчин. Эстрогены также вырабатываются у мужчин в яичках, хотя в значительно меньших количествах по сравнению с женщинами.

Во время менопаузы, о которой мы поговорим позже, выработка эстрогенов, в частности, снижается в яичниках. Важно отметить, что выработка эстрогенов менее значима для надпочечников. В данном контексте менее важно, откуда поступают эстрогены или прогестерон; важнее то, что они делают. Именно на этом мы сосредоточимся. Это не обсуждение изменений в производстве половых гормонов во время менопаузы — это тема, которую мы уже обсуждали в предыдущих метаболических классах.

Кратко упомяну, как эти гормоны производятся. Все половые гормоны, включая эстрогены и прогестерон, происходят из холестерина. Холестерин является предшественником всех стероидных гормонов. Сначала холестерин преобразуется в молекулу, называемую прегненолоном. Затем прегненолон превращается в прогестерон, который и является гормоном, оказывающим свои эффекты, некоторые из которых мы обсудим в контексте метаболизма глюкозы.

Либо, альтернативно, прогненолон может превращаться в ДГЭА (дегидроэпиандростерон), а затем ДГЭА может быть преобразован в андроген, прототип мужского полового гормона, называемого андростендионом.






Далее мы переходим к очень важному ферменту, называемому ароматазой. Этот фермент имеет большое значение, потому что у женщин продолжительность жизни значительно больше, и у них также есть активная версия ароматазы. Однако этот фермент ингибируется при инсулинорезистентности.



Это важно, потому что ароматаза — это фермент, который превращает андростендион в эстрон, первый из эстрогенов, который затем преобразуется в более активную и преобладающую форму — эстрадиол. Тем не менее, чтобы получить эстрогены, нам нужно было пройти через андрогены, этот критический переход от андрогенов к эстрогенам. Все эстрогены когда-то были андрогенами, и для этого необходима ароматаза, которая сильно подвержена влиянию, а именно ингибируется повышенными уровнями инсулина. Именно поэтому при поликистозном синдроме яичников женщина не овулирует — у нее нет резкого повышения уровня эстрогена, эстрадиола. Эстрогены не повышаются, потому что ароматаза не работает должным образом из-за инсулина, который этому препятствует. Это и есть истоки метаболической бесплодия, о которых мы говорили ранее.

Теперь вы заметили, и я надеюсь, что это не сбило вас с толку, если да — это моя ошибка как преподавателя. Я часто использую слово «эстрогены». На самом деле, люди обычно говорят «эстроген», но это не совсем точно. Нет единого гормона, называемого эстрогеном; это семейство небольших гормонов. Они действительно маленькие, среди самых маленьких гормонов. Эстрогены — это небольшая группа прототипических женских половых гормонов: эстрон, эстриол, эстрадиол, причем эстрадиол является основным. В течение этой лекции, когда я упоминаю эстрогены, в основном речь идет об эстрадиоле. В обычной практике, если кто-то говорит «эстроген», даже не осознавая этого, он на самом деле имеет в виду эстрадиол. Тем не менее, я буду либо говорить «эстрогены», либо «эстрадиол».

Теперь давайте перейдем к теме. Вы, вероятно, думаете, что этого достаточно для фона. Давайте углубимся в метаболизм. Перейдем к эстрогенам и метаболизму глюкозы. Начнем эту часть обсуждения с выделения конкретных сигнальных путей. Мне очень нравится быть клеточным биологом и преподавать курс по эндокринологии на уровне аспирантуры, особенно изучая сигналы. Когда я говорю о клеточном сигнале, вы можете представить себе серию событий, почти как в игре в телеграмму.

Это название игры? Телеграмма или телеграф, когда вы говорите что-то кому-то, они передают это кому-то другому, и так далее, в этой цепочке событий. Иногда мы называем это каскадом сигналов, но этот путь — это один фермент, один белок активирует другой, и так далее. Вот что я имею в виду, когда говорю о пути.

Теперь путь инсулина — это отдельный путь, где инсулин связывается с рецептором, активирует его, что, в свою очередь, активирует молекулу-субстрат, которая начинает активировать серию других молекул. Это почти как домино. Это вещество сталкивается с рецептором, и затем начинает активировать цепочку.

Теперь, вы сказали, что в SAим объемы не слишком функциональны, что есть белковый замок, помогающий рецептору. Да, путь приводит к GLUT4. Теперь GLUT4 перемещается к поверхности клеточной мембраны. Он находился внутри клетки, а теперь выходит на поверхность и открывает транспортёры глюкозы, позволяя глюкозе проникать внутрь. Это происходит в тканях, содержащих GLUT4. Не все ткани имеют GLUT4, но самые крупные и потребляющие глюкозу ткани, такие как мышцы и, в меньшей степени, жировая ткань, его содержат. Есть и другие ткани, но их вклад в уровень глюкозы в крови очень скромный.

Но достаточно сказать, что когда инсулин приходит и стучит в жировые клетки, активируя этот путь домино и достигая GLUT4, который открывает двери для глюкозы, это быстро корректирует уровень глюкозы в крови. Вот почему это важно.

Теперь одна из критических точек разветвления в пути сигнализации инсулина — это набор молекул, PI3 киназа и AKT. Эти ферменты участвуют в процессе, и когда они активируются, они становятся критическими точками для активации следующего шага, в конечном итоге приводя нас к GLUT4.

Я знаю, о чем вы думаете. Вы думаете: «Бен, снова ты отвлекаешься, говоря об инсулине». Но нам нужно понять этот конкретный путь домино, путь инсулина, чтобы затем понять, как эстрогены начинают влиять на это, потому что эстрогены усиливают чувствительность к инсулину, в первую очередь через путь сигнализации PI3 киназы и AKT.

Эстрогены имеют свою собственную сигнализацию. Когда инсулин связывается с рецептором инсулина, вызывая эту серию биохимических реакций, мы говорим о том, что эстрогены связываются с рецепторами эстрогена, некоторые из которых находятся внутри клетки, но они здесь не актуальны. Эстрогены имеют рецепторы на поверхности.

Большинство людей не осознают, что стероидные гормоны могут как проникать в ядро клетки, так и взаимодействовать с рецепторами на поверхности клетки. Эстроген связывается с эстрогеновыми рецепторами на поверхности клетки, что является важной частью клеточной функции.

Вернемся к клетке. Одним из самых важных этапов в сигнальной системе инсулина является структура, основанная на киназах. Эти киназные рецепторы, о которых я упоминал, играют ключевую роль в клеточном метаболизме.

Теперь перейдем к более ранним этапам, когда информация передается и клетки крови работают. Сигнал сохраняет свою точность, передаваясь от белка к белку. Эстрогены также активируют AMPK (AMP-активируемую протеинкиназу). AMPK активируется, когда уровень АМП повышается, что происходит при низком уровне энергии в клетке.

Когда АТФ распадается, он превращается в АМП. Высокий уровень АМП сигнализирует клетке о том, что необходимо увеличить выработку энергии. При активации AMPK происходит стимуляция поглощения глюкозы, что помогает клетке компенсировать нехватку энергии.

AMPK активирует поглощение глюкозы, но не способствует ее накоплению. Клетка использует глюкозу для получения энергии, активируя гликолиз. Эстрогены, активируя AMPK, способствуют увеличению поглощения глюкозы клетками.

GLUT4, связанный с AMPK, может активировать тот же путь AKT, о котором я упоминал, без необходимости в инсулине. Это один из способов, благодаря которым физическая активность важна для организма. Таким образом, во время физической активности мышцы могут поглощать глюкозу без повышения уровня инсулина.

Существует два механизма, благодаря которым эстрогены способствуют поддержанию идеального уровня глюкозы в мышцах или помогают организму снижать уровень глюкозы. Во-первых, они усиливают эффективность сигнала инсулина. Во-вторых, у них есть собственный «задний» сигнал через A-M-P-K, который также может перехватывать этот путь или дополнять и усиливать его.

Теперь давайте перейдем от описания, сосредоточенного на мышцах, к печени, которая также играет важную роль. Если печень не поддерживает действия инсулина по снижению уровня глюкозы в крови, это может полностью нарушить весь процесс, поскольку она имеет значительное влияние на метаболизм глюкозы.

Глюкоза образуется через глюконеогенез, то есть синтезируется с нуля или разлагается. Гликоген представляет собой отдельный путь, который может обойти некоторые из этих процессов. Когда речь идет о глюконеогенезе, который происходит в печени, есть два критически важных фермента. Один из них называется PEPCK (фосфоенолпируваткарбоксикиназа) — это один из основных ферментов.

Я часто указываю вверх, потому что, когда мы обучаем этому в биохимии, я объясняю гликолиз, который представляет собой разложение глюкозы до лактата, а затем переход в митохондрии или завершение процесса на уровне лактата с получением АТФ. Лактат на самом деле является самым распространенным источником для глюконеогенеза. Он возвращается обратно, и есть несколько точек, которые необходимо обойти. Одной из ключевых точек является PEPCK, который позволяет этой реакции начинать идти в обратном направлении, но эстрогены подавляют его действие.

Эстрогены не хотят, чтобы PEPCK выполнял эту функцию. Однако существует также гликоген, который участвует в последнем этапе, когда печень возвращает глюкозу. Активация фермента глюкозо-6-фосфатазы позволяет печени освобождать глюкозу. Этот фермент в основном уникален для печени. Почему мышцы не могут выделять глюкозу? Потому что у них нет этого фермента. Печень может взять фосфорилированную молекулу глюкозы и удалить фосфатную группу, в результате чего глюкоза становится свободной и может выйти из клетки.

Таким образом, этот уникальный фермент критически важен для способности печени выделять глюкозу, но эстрогены снова подавляют его действие. Эстрогены отключают два самых важных этапа, которые позволили бы печени выделять глюкозу. В результате, с подавлением этих ферментов уровень глюкозы в крови легче снижается. Эстрогены не только действуют напрямую, но и рецептор эстрогена альфа увеличивает эффект инсулина, который также хочет подавить эти процессы.

Таким образом, мы видим, что эстрогены оказывают антиглюконеогенный эффект, подавляя выделение глюкозы печенью, как за счет усиления сигнала инсулина, так и за счет собственного сигнала. Мы говорили о способности эстрогенов помогать поддерживать уровень глюкозы в крови в норме, и это одна из причин, почему у женщин риск развития диабета 2 типа ниже, чем у мужчин. Более высокие уровни эстрогенов позволяют женщинам быть своего рода метаболическими супергероями, которые в значительной степени защищены от последствий гипергликемии и высоких уровней глюкозы, а значит, и от диабета 2 типа.

Эстроген, в частности эстрадиол, является наиболее распространенным типом эстрогена в организме. Я не буду углубляться в это, так как мы обсуждали это долго, но если вы хотите получить больше информации, вам нужно будет перейти к следующему слайду. Это первый отличный способ получить информацию, которая поможет вам перейти на следующий уровень. Я считаю, что важно потратить время на получение этой информации, потому что, хотя мы хотим предполагать, что прогестерон и эстроген имеют схожие эффекты, в некоторых аспектах это действительно так, особенно когда речь идет о нормальном овариальном цикле и активации пролиферации в матке.

Хотя эстрогены и прогестерон иногда работают вместе, в отношении метаболизма питательных веществ они не взаимодействуют. Это как братья, которые когда-то ладили, а теперь — нет. Это довольно распространённая ситуация, как знает любой родитель.

Теперь давайте поговорим о прогестероне и метаболизме глюкозы, выделив некоторые конкретные сигналы, хотя и менее подробно, чем в прошлый раз. В отличие от эстрогенов, которые усиливают сигналы инсулина, прогестерон может снижать чувствительность к инсулину, действуя на том же пути. На уровне PI3-киназы и AKT, которые пересекаются, это часть одного и того же пути. Прогестерон, как правило, ослабляет это взаимодействие. Он активирует некоторые фосфатазные ферменты, которые снимают активацию этих ферментов, тем самым уменьшая активацию GLUT4. Это означает, что прогестерон в целом способствует определённой степени инсулинорезистентности. Это наблюдается не только в мышцах, но и в печени, где прогестерон играет важную роль в инсулинорезистентности.

Если посмотреть на уровень глюкозы в крови, прогестерон будет способствовать его увеличению, усиливая глюконеогенез. Эти же ферменты, которые отключаются под действием эстрогенов, такие как PEPCK и глюкоза-6-фосфатаза, прогестерон не хочет отключать. Он начинает противодействовать этому.

С учётом всего этого, мы можем исследовать замечательное метаболическое влияние менструального цикла или овариального цикла. Я обычно не описываю их как одно и то же, но если говорить о менструальном цикле, его можно разделить на две простые фазы: фолликулярную и лютеиновую. Если говорить о менструальном цикле, можно выделить фазы отторжения, пролиферации и секреции, но давайте упростим. Все эти фазы перекрываются.



Женщины, слушающие это, должны оценить тот факт, что фертильность у женщин несёт определённую метаболическую ответственность. Нравится это или нет, но это означает, что существует больше проверок и балансов, чем у мужчин. Итак, давайте скажем, что это овариальный цикл, состоящий из двух фаз: фолликулярной, доминирующей под действием эстрогенов, и лютеиновой, доминирующей под действием прогестерона. Из-за этого возникают метаболические последствия, о которых я упоминал ранее.

Во время фолликулярной фазы высокие уровни эстрогена повышают чувствительность к инсулину и усвоение глюкозы. В первой половине овариального цикла, хотя это не всегда точно для всех женщин, женщина легче контролирует уровень глюкозы и становится более чувствительной к инсулину. Эстрогены усиливают действие GLUT4, повышая чувствительность к инсулину в мышцах и печени, что способствует большему использованию глюкозы в мышцах и предотвращает выброс глюкозы из печени, когда это не нужно. Таким образом, в фолликулярной фазе, когда доминируют эстрогены, женщине легче контролировать уровень глюкозы и чувствительность к инсулину.

Однако в лютеиновой фазе, после овуляции, остается небольшая структура, называемая желтым телом (corpus luteum). Это период, когда доминирует прогестерон, который может вызывать инсулинорезистентность, антагонизируя эффекты эстрогенов. Это приводит к снижению перемещения GLUT4 и уменьшению усвоения глюкозы. Прогестерон также стимулирует накопление жира, что создает различия в метаболическом фоне, поскольку эстрогены способствуют большему использованию жира. Таким образом, эстрогены и прогестерон, хотя и имеют некоторые схожие и взаимодополняющие эффекты, в вопросах инсулина и метаболизма глюкозы противостоят друг другу. Баланс между эстрогенами и прогестероном имеет решающее значение для понимания изменений в метаболизме глюкозы у женщин в нормальном овариальном цикле.

В результате этого возникает множество проблем. Приближаясь к завершению обсуждения, стоит упомянуть менопаузу, так как я уже предвижу вопросы. Что происходит во время менопаузы? Это состояние, когда яичники опустошены от яйцеклеток. С исчерпанием всех яйцеклеток уровень эстрогенов и прогестерона начинает снижаться. Происходит резкое падение уровня эстрогенов, что более важно для метаболического здоровья, поскольку прогестерон обычно не является благоприятным.

Потеря эстрогенов имеет наибольшее значение, и это наиболее значимо. При менопаузе происходит значительное снижение уровня эстрогенов, что влияет на метаболизм глюкозы. Прежде всего, у женщины сразу же возникает большая степень инсулинорезистентности. Она теряет благоприятный сигнал от эстрогенов, который помогает инсулину работать немного лучше. У нее также наблюдается немного более низкий уровень активации AMPK в любой момент времени. Когда AMPK активирован, клетка стремится использовать энергию.

Эстрогены сообщают организму, где хранить жир, стимулируя выражение фермента, называемого липопротеинлипазой. Это связано с тем, почему девочка начинает выглядеть иначе, чем ее друг-мальчик, когда они начинают проходить через пубертатный период. Все дело в половых гормонах. Эстрогены стимулируют выражение фермента, который указывает организму, где хранить жир. Этот фермент — липопротеинлипаза. Эстрогены заставляют ее тело выражать больше липопротеинлипазы в типичных женских областях, таких как грудь, ягодицы и бедра, а также в верхней части рук.



С другой стороны, андрогены, мужские половые гормоны, увеличивают липопротеинлипазу в основном в области живота. С потерей эстрогенов у женщины может начаться изменение в том, где она хранит жир, перемещая его из здоровых мест, таких как ягодицы и бедра, в менее здоровые центральные области. Жировые клетки, особенно в висцеральной области, растут только за счет гипертрофии. Как вы уже знаете, большие жировые клетки более вредны, чем более мелкие, но многочисленные.

Это поднимает вопрос о заместительной гормональной терапии. Это очень поляризующая тема, и я не собираюсь углубляться в нее. Я оставляю это на ваше усмотрение. Существуют доказательства как за, так и против. Когда речь идет о метаболических последствиях, нет сомнений, что заместительная гормональная терапия может помочь смягчить многие негативные последствия потери эстрогенов, включая поддержание женского паттерна хранения жира и инсулиновой чувствительности, которую обеспечивали эстрогены. Однако есть и другие соображения.

Включая потенциальные проблемы с раком, которые, как я считаю, имеют большое значение. Но это тема для другого разговора. Надеюсь, эти мысли были полезны и помогли вам лучше понять свое тело и его метаболические особенности. Особенно для женщин, которые слушали это. Это сложно. И хотя вы можете немного расстраиваться из-за этих изменений, иногда стоит сделать шаг назад и оценить, насколько это все тонко и деликатно.

Я шутил раньше, что если мужская фертильность — это квартет, то женская фертильность — это оркестр из ста человек. Много частей, которые в целом играют очень гармонично, и это довольно чудесно.

Хотя мы сосредотачиваемся на половых гормонах исключительно с точки зрения фертильности, что такое фертильность без метаболизма? Она не может существовать без метаболизма, который ее поддерживает. Поэтому не удивительно, что даже эти половые гормоны, в данном случае эстрогены, оказывают мощное влияние на то, как организм использует энергию. Эстрогены имеют свои собственные прямые сигналы, но также дополняют действия других гормонов, более ориентированных на метаболизм, особенно инсулина.