Эта дискуссия посвящена кетогенной метаболической терапии как потенциальному методу лечения различных видов рака, в частности глиомы, глиобластомы и рака центральной нервной системы. Метаболическая теория рака опровергает соматическую теорию, которая утверждает, что рак обусловлен исключительно генетическими мутациями. Соматическая теория ослаблена несколькими факторами: в некоторых видах рака отсутствуют какие-либо мутации, опухоли могут демонстрировать гетерогенные мутации, драйверные гены существуют в нормальных клетках, некоторые канцерогены не вызывают мутаций, рак редко встречается у диких животных, и неизвестны гены, вызывающие метастазирование. Кроме того, эксперименты с ядерным митохондриальным переносом, похоже, подтверждают эту теорию.
Доктор Отто Варбург впервые предложил метаболическую теорию столетие назад, заявив, что рак возникает из-за нарушения клеточного дыхания. Раковые клетки, не способные осуществлять окислительное фосфорилирование, прибегают к ферментации на уровне субстрата – процесс, известный как эффект Варбурга. Они ферментируют лактат даже в присутствии кислорода. Работа профессора Томаса Сейфрида показала, что митохондрии раковых клеток, в которых утилизируется кислород, часто повреждаются. В частности, в клетках глиобластомы кристы – структуры, необходимые для окислительного фосфорилирования, – сильно уменьшены. Варбург обнаружил, что раковым клеткам требуется примерно в 400 раз больше глюкозы, чем нормальным клеткам. Это связано с неэффективностью ферментации для производства АТФ и высокой скоростью метаболизма.
Очень важно, что раковые клетки неэффективно используют кетоны, если вообще используют. Повышая уровень кетонов, снижая уровень сахара в крови и уменьшая глюкозо-кетоновый индекс (ГКИ), можно уменьшить количество доступной энергии для раковых клеток без вреда для нормальных клеток. Нормальные клетки могут использовать кетоны, а некоторые даже предпочитают их. Хотя часто считается, что мозг в первую очередь использует глюкозу, в состоянии голодания мозг использует кетоны в той мере, в какой они доступны.
По мере повышения уровня кетонов мозг использует меньше глюкозы, предпочитая кетоны в качестве топлива даже при наличии глюкозы. Это предпочтение подчеркивает способность организма переключать источники энергии. В норме клетки вырабатывают АТФ в основном за счет окислительного фосфорилирования в митохондриях и небольшого количества за счет фосфорилирования на уровне субстратов. Однако клетки глиобластомы (GBM) в значительной степени зависят от фосфорилирования на уровне субстрата, используя для получения энергии преимущественно глутамин. Борьба с глютамином сложна, поскольку он вырабатывается организмом. Ограничить потребление глюкозы можно с помощью кетогенной диеты. Хотя глютамин содержится как в растительных, так и в животных белках, при приготовлении пищи он, по-видимому, денатурируется.
Фармакотерапия может быть лучшим подходом для решения проблемы глютаминовой зависимости. Общие канцерогенные факторы часто связаны с высоким потреблением сахара, хотя не все они являются канцерогенными. Факторы образа жизни также могут вносить свой вклад. Соотношение определенных веществ, например, низкое содержание никотина и фруктозы по сравнению с высоким содержанием глюкозы, влияет на организм. Канцерогены могут повреждать митохондрии, нарушая окислительное фосфорилирование. Этот процесс приводит к образованию реактивных форм кислорода, что еще больше повреждает митохондрии и вызывает генетические мутации. Метаболическая борьба с раком включает в себя снижение доступной глюкозы и увеличение кетонов. Нормальные клетки адаптируются к этим изменениям, в то время как рост раковых клеток подавляется из-за снижения доступности энергии. Исследования ядерного переноса, проведенные профессором Томасом Сейфридом, подтверждают этот метаболический подход к лечению рака.
Пересадка ядра раковой клетки в нормальную клетку со здоровыми митохондриями приводит к нормальному поведению клетки. Такие клетки можно клонировать, и они не будут развиваться в раковые клетки у мышей или лягушек. И наоборот, пересадка митохондрий из раковой клетки в нормальную приводит к тому, что клетка начинает вести себя как раковая, что часто приводит к ее гибели и делает клонирование невозможным. Пересадка здоровых митохондрий в раковые клетки или опухоли подавляет раковое поведение, что говорит о сильной роли митохондрий, а не только генов, в развитии рака.
Распад глутамина на АТФ (глутаминолиз) является важным фактором в развитии некоторых заболеваний, включая рак. Появляется все больше данных о том, что метаболическая терапия, например кетогенная диета или голодание, может быть полезной стратегией лечения рака, в частности, глиобластомы. Эта идея была подтверждена несколькими исследованиями и набирает обороты в медицинском сообществе, хотя необходимы дополнительные исследования с более крупными рандомизированными контролируемыми испытаниями. На животных моделях получены убедительные доказательства этой пользы, и исследования на людях также демонстрируют положительную динамику. ГБМ – агрессивная и распространенная опухоль мозга, средняя выживаемость при которой без лечения составляет три месяца, а при полной резекции, химиотерапии и облучении – 15-18 месяцев. Тот факт, что при постановке диагноза опухоль считается неизлечимым заболеванием, может быть губительным для пациентов. Многие пациенты, узнав о диагнозе, спрашивают, что они могут сделать для борьбы с болезнью. Важно подчеркнуть, что пациенты не бессильны. Поддержание общего состояния здоровья позволяет им лучше переносить лечение рака и потенциально улучшает результаты.
Исследования показали, что кетогенная диета или голодание могут защищать здоровые клетки и одновременно повышать чувствительность раковых клеток к лечению. Эти методы лечения также могут улучшить структуру клеток и защитить иммунную систему, что полезно во время химиотерапии или облучения. Таким образом, подобные метаболические вмешательства могут обеспечить благоприятный синергетический эффект для улучшения состояния пациентов, и это справедливо даже помимо специфического метаболического воздействия на раковые клетки. Дополнительные исследования, посвященные ГБМ, указывают на то, что эти подходы заслуживают дальнейшего изучения.
Многообещающими являются исследования на животных моделях глиобластомы. Эти опухоли в основном используют глютамин для получения энергии. Только кетогенная диета улучшает результаты, но не приводит к полной ремиссии, поскольку опухоли по-прежнему получают значительное количество энергии из глютамина. Исследования также включали лечение препаратом DON (6-диазо-5-оксо-L-норлейцин), который обычно используется для лечения проблем с кровяным давлением.
Профессор Сейфрид провел три испытания, которые показали, что DON уменьшает бремя болезни, увеличивает выживаемость, снижает биолюминесценцию и уменьшает пролиферацию клеток при исследовании образцов тканей. Дальнейший анализ показал снижение уровня фактора некроза опухоли и фактора некроза альфа, а также увеличение поглощения DON. Это показывает, что даже без метаболических эффектов кетогенной диеты DON приносит пользу. Оказывается, он помогает при химиотерапии и облучении, а также при поглощении химиотерапевтических агентов, таких как он сам. Оказалось, что DON обладает минимальной токсичностью, с некоторым истощением мышц на поздних стадиях. Мыши, получавшие стандартную диету с неограниченным питанием, быстро погибли после того, как опухоли закрепились. Кетогенная диета с ограничением калорийности показала значительное улучшение. Стандартная неограниченная диета с DON привела к более длительному выживанию, чем только кетогенная диета. Это подтверждает теорию о том, что динамика энергии в клетках является важным фактором, и таргетирование глютамина может дать лучшие результаты, чем таргетирование глюкозы.
Самым значительным результатом стало то, что группа, сочетающая ограниченную кетогенную диету с DON, имела 100-процентную выживаемость до конца исследования. При исследовании биолюминесценции в группе, сочетающей кетогенную диету с DON, наблюдалась полная ликвидация биолюминесценции. У этих мышей раковые клетки были практически мертвы при осмотре тканей. Это подчеркивает потенциал прекращения подачи энергии к опухолевым клеткам, что приводит к их гибели. Эти результаты демонстрируют эффективность «пресс-импульсного» подхода с использованием ограниченной кетогенной диеты и DON. Голодание и кетогенная диета снижают глюкозо-кетоновый индекс (ГКИ), после чего можно вводить фармакологические препараты, такие как DON. DON оказался очень эффективным в этих испытаниях.
Хотя кетогенная диета еще не одобрена для применения у людей, исследования показывают, что она может быть полезной. Мета-анализ более 1200 ссылок, включая 38 исследований (17 в мета-анализе), показал, что кетогенная диета значительно увеличивает время выживания и уменьшает вес и объем опухоли на животных моделях. Такие исследования легче проводить на животных, чем на людях. Оптимальное соотношение жиров и углеводов в кетогенной диете, по результатам анализа, составляет примерно 4:1, то есть примерно 80 % жиров и 20 % белков. Важно использовать животные или насыщенные жиры, а не масла семян.
В проспективной серии исследований, проведенных в Новой Зеландии, приняли участие 10 пациентов с распространенными опухолями головного мозга (GBM), некоторые из которых были паллиативными или рецидивирующими. У всех пациентов старше 18 лет, способных следовать диетическому протоколу, наблюдалось как минимум умеренное улучшение прогноза, превышающее ожидаемую продолжительность жизни. Один из пациентов был жив на момент публикации, в то время как остальные, к сожалению, скончались. Это агрессивное заболевание часто трудно поддается лечению. В ходе исследования успешно поддерживался низкий глюкозо-кетоновый индекс (ГКИ) около 3,22, чего сложнее добиться и поддерживать в испытаниях на людях, чем на животных моделях. Некоторые люди, у которых изначально наблюдались значительные улучшения, не смогли придерживаться кетогенной диеты из-за ее ограничительного характера, что, к сожалению, привело к их гибели.
Данное исследование в Уаикато продемонстрировало безопасность и осуществимость кетогенного подхода у людей, даже для пациентов, обычно исключенных из других испытаний из-за плохого прогноза. Оно показало, что эта диета, возможно, не столь эффективна, как на животных моделях, но безопасна, особенно если учесть, что миллионы людей используют кетогенную диету на протяжении десятилетий, не отмечая вредных последствий, а многие сообщают о пользе для здоровья. В ретроспективной серии исследований, проведенной в Cedar Sinai, были представлены обнадеживающие отчеты о пациентах с рецидивирующей ГБМ, которые прошли несколько линий стандартного лечения (химиотерапия, облучение и резекция). Некоторые пациенты начали соблюдать диету на ранних этапах лечения, другие – после многих предшествующих процедур. На момент публикации все пациенты были живы, кроме двух, которые не смогли придерживаться диеты.
Авторы исследования отметили, что у большинства участников кетогенной диеты симптомы оставались стабильными или улучшались, что обозначалось желтым и зеленым цветом, соответственно, а красный цвет свидетельствовал об ухудшении симптомов. В одном случае речь шла о 38-летней женщине с астроцитомой спинного мозга 2 степени. После неудачной лучевой и химиотерапии, которые ухудшили ее состояние, она перешла на кетогенную диету. В течение нескольких месяцев симптомы улучшились, а опухоль регрессировала, что было видно на снимках МРТ. Через 60 дней наблюдалось значительное уменьшение размера опухоли, причем исключительно благодаря диете. Это важно, так как глиомы низкого уровня более чувствительны к этой диете. Другой участник, 52-летний мужчина с ГБМ, проходил пятую линию лечения, включая Авастин, который является последним средством. На кетогенной диете его состояние значительно улучшилось: он стал лучше говорить, читать и проявлять физическую активность. Однако он прекратил диету из-за тяги к еде, и опухоль прогрессировала, что привело к его смерти.
Напротив, 48-летний мужчина с ГБМ, также находящийся на пятой линии лечения, стал лучше себя чувствовать на кетогенной диете. Через два месяца у него улучшились память, речь и чтение. Через шесть месяцев на МРТ было отмечено устранение контрастного усиления, которое обычно ассоциируется с метаболически активными опухолями высокого класса. Он чувствовал себя хорошо и продолжал соблюдать диету. До начала кетогенной диеты он перенес операции и лечение. 27-летний мужчина, бывший веган, столкнулся с трудностями при переходе на кетогенную диету, особенно потому, что принимал дексаметазон, стероид, повышающий уровень сахара в крови. Несмотря на это, он достиг кетоза, улучшил свою речь, чтение и физическую активность, а также испытал уменьшение опухоли, что было видно на МРТ. Однако он прекратил диету из-за социальных ограничений и скончался через год.
После уменьшения размера опухоли на начальном этапе лечения несколько пациентов с глиобластомой, получавших третью и четвертую линии терапии, были переведены на кетогенную метаболическую терапию без применения глютамина. У этих пациентов наблюдалось значительное симптоматическое и рентгенографическое улучшение, и на момент публикации они были еще живы. Визуализация выявила объективные доказательства эффективности. У одного из пациентов через 60 дней усиливающееся поражение стало значительно меньше. У другого пациента, который придерживался кетогенной диеты, усиленная контрастом область в области резекции исчезла через 270 дней. Хотя некоторые клетки, вероятно, остались, болезнь развивалась в правильном направлении.
В другом случае через 60 дней наблюдалось полное исчезновение усиления, однако после прекращения диеты болезнь вернулась, и пациент умер. У другого пациента поражение спинного мозга не было заметно после 60 дней диеты. Систематический обзор злокачественных глиом, проведенный в 2021 году, выявил шесть опубликованных исследований на людях и 10 текущих исследований (в настоящее время их становится все больше), показав, что эта терапия вполне осуществима и безопасна для человека. В исследовании сделан вывод, что, хотя данные по людям ограничены, животные модели демонстрируют хорошую эффективность. Большинство исследований были небольшими, от 8 до 20 пациентов, и часто имели короткий период наблюдения. Необходимы более крупные и долгосрочные исследования.
Другая серия исследований, включающая 16 пациентов из Аризоны, продемонстрировала значительное уменьшение рентгенологических показателей, в частности воспаления, отека и размера опухоли, о чем свидетельствовало контрастное усиление. Эти примеры продемонстрировали значительное улучшение выживаемости, симптомов и общего состояния пациентов с глиомой высокой степени тяжести. Некоторые пациенты со значительными отклонениями от нормы продемонстрировали заметные результаты. У одного пациента из Венгрии была большая, угрожающая жизни кистозная опухоль, вызывавшая смещение средней линии. После резекции и стандартного лечения поражение рецидивировало. Тогда пациент начал соблюдать палеолитическую кетогенную диету без углеводов, по сути, плотоядную диету, через компанию Paleomedicina, и увидел значительное улучшение.
Женщину с опухолью лечили тушеной телячьей печенью и свининой. Прогрессирование болезни остановилось и начало регрессировать. МРТ, сделанные через некоторое время (5 месяцев, 1 месяц, 5 месяцев, 11 месяцев, 17 месяцев после операции), показали, что опухоль постепенно уменьшается в размерах. Она прожила около семи с половиной лет без дальнейшего лечения, резекции, химиотерапии и облучения. Этот случай считается исключительным, поскольку без лечения ожидаемая выживаемость составляет всего около трех месяцев. Она перенесла субтотальную резекцию, чтобы уменьшить давление, и раунд химиотерапии и облучения, которые не помогли.
У мужчины по имени Пабло Келли, о котором также рассказывается в интервью, была диагностирована менее агрессивная глиобластома с мутацией IDH. Вместо стандартного лечения он выбрал кетогенную метаболическую терапию, основанную на работах профессора Сейфрида. Изначально ему не проводилось никакого лечения, кроме биопсии. Он прожил еще три года. Затем опухоль стала медленно увеличиваться в размерах. После операции по удалению опухоли он продолжал соблюдать диету, и опухоль оставалась стабильной. Сейчас он живет нормальной жизнью, несмотря на приступы, и контролирует болезнь только с помощью диеты.
Другой пациент из Египта, также с мутацией IDH ГБМ, использовал агрессивную кетогенную терапию и голодание. До операции опухоль уже уменьшилась в размерах. Вначале состояние пациента улучшилось. Он перенес дебулькинг, но получил стандартную лучевую терапию, которая в конечном итоге стала причиной его смерти из-за разжижения некроза опухоли, а не самой опухоли.
Одна женщина с отличным контролем ГКИ придерживалась строгой 600-калорийной кетогенной диеты, добившись рентгенологического разрешения опухоли. Однако она прекратила диету, и опухоль рецидивировала. Она прошла курс лечения препаратом Авастин и умерла от осложнений. У другой женщины была небольшая, неоперабельная опухоль мозга. Используя кетогенную диету и добавки типа «Метформин», она контролировала ее в течение семи лет, отказавшись от химиотерапии и облучения. Ее состояние медленно прогрессировало и в конце концов стало неконтролируемым.
Неизвестно, заставило ли ее усиление симптомов отказаться от диеты или наоборот. Эндрю Скарборо, у которого очень агрессивная форма глиобластомы (мутация IDH, неметилированный MGMT), была проведена частичная резекция с последующей химиотерапией и облучением. Поняв, что химиотерапия неэффективна, он перешел на кетогенную диету. Сейчас он живет уже 10 лет после постановки диагноза и проводит исследования кетогенной метаболической терапии на людях. Женщина с тимомой, которой оставался год жизни, отказалась от традиционного лечения и перешла на кетогенную диету. В течение нескольких месяцев ее опухоль полностью рассосалась, и спустя три года она все еще жива. Мужчина с метастазами рака легкого в мозг, с неоперабельными поражениями, прошел облучение всего мозга. Он также начал кетогенную терапию в течение десяти лет, что привело к полному разрешению его опухоли мозга. Позже у него развилась дислипидемия. Он прекратил терапию, но, по последним данным, был жив без рецидивов спустя три года.
Доктор Мэтью Филлипс проводит более масштабное интервенционное исследование с использованием кетогенной терапии, диеты и голодания для достижения низкого уровня GKI и стандартизации лечения. Эндрю Скарборо также изучает метаболические фенотипы у нормальных взрослых людей в сравнении с пациентами с ГБМ в Великобритании. Профессор Сейфрид разрабатывает стандартизированные рекомендации по КМТ при ГБМ. Они должны учитывать общий фенотип и ферментацию опухолей. Хотя генетика опухолей различна, общность фенотипа и ферментации позволяет предположить, что такой подход к лечению может быть полезен. Кетогенная метаболическая терапия показала эффективность на животных моделях и получает все большее признание в испытаниях на людях, несмотря на различные способы применения и уровни углеводов.
Данные, полученные в ходе исследований с использованием различных видов и количества пищи, могут быть ненадежными. Профессор Хью из Седарс-Синай, о котором мы рассказывали ранее, провел первую фазу исследования с 14 пациентами, использующими кетогенную диету. Это исследование продемонстрировало целесообразность применения диеты и показало улучшение результатов на 70 %, удвоив медиану выживаемости пациентов. Сейчас он проводит вторую фазу исследования, в которой в течение двух с половиной лет участвуют около 170 пациентов из пяти учреждений. Первая фаза длилась всего 16 недель, это было более короткое и небольшое исследование, но оно показало положительный эффект. Нынешнее, более крупное исследование с большей продолжительностью даст более достоверную информацию и покажет, действительно ли этот подход эффективен.
